劉曉雨，陳召，趙曉昱，王彥飛

(天津科技大學(xué) 化工與材料學(xué)院 天津市海洋資源與化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300457)

藥物提取作為藥物開(kāi)發(fā)利用的重要環(huán)節(jié)之一，選擇合適的提取方法可以提高藥物的使用率、減少藥物成分的浪費(fèi)，并且使制備含有天然藥物成分的制劑成為可能，有效提高藥物的生物利用度、減少副作用。藥物提取的傳統(tǒng)方法有固相萃取法、液液萃取技術(shù)、加熱回流和酶解法等，以上提取方法中依然存在一些問(wèn)題[1-2]，例如，植物藥和生物藥提取劑提取效率低、提取劑與產(chǎn)品分離工藝復(fù)雜、污染環(huán)境、有機(jī)萃取劑的用量較大和操作時(shí)間較長(zhǎng)等，這為藥物研究與開(kāi)發(fā)帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。

離子液體(ILs)是指完全由陰陽(yáng)離子組成，在室溫或較低溫度下(一般低于100 ℃)呈液態(tài)的有機(jī)鹽類[3]。與傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑和常見(jiàn)的鹽水體系相比，離子液體具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，如不揮發(fā)或者極低的揮發(fā)性、熱穩(wěn)定性、液程范圍寬、良好的導(dǎo)電性與導(dǎo)熱性、不易燃、電化學(xué)窗口寬等，與有機(jī)溶劑和水優(yōu)良的混溶性以及有效地傳遞和吸收微波能的能力而引起生物和醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注[4]，并且在化工合成[5-6]、電化學(xué)[7-8]、分析[9]、生物技術(shù)[10]、醫(yī)藥[11]和其它的行業(yè)[12-13]也得到快速的發(fā)展。

近幾年來(lái)，關(guān)于藥物方面的研究成為熱點(diǎn)，最新的研究也主要集中在藥物的提取、合成、傳遞和藥物多晶型方面。本文主要綜述了近6年關(guān)于從植物及生物組分中提取藥物的相關(guān)報(bào)道。離子液體因其不僅具有可設(shè)計(jì)性，可以通過(guò)改變陰陽(yáng)離子的搭配來(lái)改變離子液體的性質(zhì)，或者在陰陽(yáng)離子上引入相應(yīng)的官能團(tuán)以實(shí)現(xiàn)特定的功能從而呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)的多樣性，且不同結(jié)構(gòu)的離子液體表現(xiàn)出不同物理化學(xué)性質(zhì)[14-15]，同時(shí)具有可重復(fù)利用、環(huán)保、高效和特殊的生物活性等優(yōu)勢(shì)，在解決傳統(tǒng)藥物提取工藝中的存在問(wèn)題上發(fā)揮著重要的作用，在藥物研究領(lǐng)域備受關(guān)注[16]。

1 在植物中藥物提取的應(yīng)用

離子液體作為綠色可設(shè)計(jì)的溶劑被廣泛應(yīng)用于從植物中提取藥物活性成分，并借助輔助手段可大幅度提升萃取效率，例如液-液萃取(LLE)、超聲輔助萃取(UAE)和微波輔助萃取(MAE)等[17]。

1.1 黃酮類化合物的提取

黃酮類化合物主要是一種具有2-苯基色原酮的化合物，在防治及治療老年高血壓、腦溢血、糖尿病以及過(guò)敏性疾病等發(fā)揮著重要的作用。Zhang等[18]使用微波輔助法研究了從黃芩中提取黃酮類化合物(黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素)，結(jié)果表明4種萃取物的產(chǎn)率分別是5.18%(30 min)，8.77%(90 s)，16.84%(30 min)和18.58%(3 h)，與傳統(tǒng)的萃取方法相比，在萃取效率上有明顯地提升，并且發(fā)現(xiàn)離子液體中陰離子種類(Br-、 Cl-、BF4-、OAc-和CF3SO3)和咪唑陽(yáng)離子上取代的烷基鏈的長(zhǎng)度([C2mim]+、[C8mim]+、[C10mim]+和[C12mim]+等)也會(huì)對(duì)萃取效率產(chǎn)生影響，萃取產(chǎn)率隨著烷基鏈的增長(zhǎng)而減小，含Br-離子液體對(duì)萃取效率有較強(qiáng)的影響，其原因可能是Br-與4種萃取物發(fā)生較強(qiáng)的相互作用，Xie[19]和Swatloski[20]在研究離子液體萃取能力過(guò)程中也得到了相似的結(jié)論。

馮吉等[21]研究了可以用于降低血小板聚集、預(yù)防心腦血管疾病的一類多酚化合物的提取，在超聲輔助條件下，以1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽代替有機(jī)溶劑為萃取劑提取虎杖中的虎杖苷和白藜蘆醇，集提取、分離和純化于一體，具有提取時(shí)間短、溶劑用量少、操作過(guò)程簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。張露月等[22]以離子液體[Bmim]BF4為萃取劑提取金釵石斛總黃酮和石斛堿，與傳統(tǒng)的加熱回流方式相比，兩組分的產(chǎn)率都有很大地提高，提取時(shí)間由90 min降為185 s，并且掃描電鏡(SEM)觀察后發(fā)現(xiàn)：離子液體微波協(xié)同處理后對(duì)結(jié)構(gòu)的破壞更為嚴(yán)重，張冕[23]在采取離子液體-微波輔助方法提取女貞子中特女貞苷時(shí)，比較不同的提取方式對(duì)植物結(jié)構(gòu)形貌(見(jiàn)圖1)的破壞程度也同樣發(fā)現(xiàn)，離子液體處理后的植物細(xì)胞破壞最為顯著，表明離子液體可有效地吸收微波能量，提高微波提取效率。杜芳艷等[24-26]分別研究了利用離子液體從海紅果渣、構(gòu)樹(shù)葉和銀杏葉中提取了總黃酮的工藝。

圖1 女貞子掃描電鏡圖Fig.1 Scanning electron microscopy of Ligustrum lucidum

1.2 生物堿的提取

生物堿的性質(zhì)與堿相似，主要存在于植物中，有較強(qiáng)的生物活性和光學(xué)活性，是中草藥中重要的有效成分之一。Wang等[27]采用超聲波輔助萃取法研究黃柏中3種生物堿的提取過(guò)程，探究了離子液體的濃度、超聲處理的時(shí)間、超聲功率和固液比對(duì)萃取效率的影響規(guī)律，采用響應(yīng)曲面法優(yōu)化提取條件，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明幾乎可以完全提取；Freire等[28]研究了離子液體對(duì)雙水相萃取系統(tǒng)萃取能力的影響，以萃取生物堿(咖啡因和尼古丁)為例，考察了無(wú)機(jī)鹽離子和離子液體的種類等因素對(duì)生物堿萃取效果的影響，結(jié)果表明當(dāng)無(wú)機(jī)鹽(K3PO4)和離子液體([C4mim][CF3SO3])的濃度分別是25%和40%時(shí)，即可完全萃取，這是由于兩種鹽(離子液體和K3PO4)與原有溶劑發(fā)生相互作用，增大了溶劑的氫鍵接受能力。

1.3 桂皮酸類藥物提取

阿魏酸作為桂皮酸類的衍生物之一，具有抗氧化、降低血脂和防冠心病等生理功能，常用的提取工藝主要有堿醇法和酶法-堿法協(xié)同、超聲輔助堿醇提取法等。劉婷婷等[29]研究提取川芎中的阿桂酸，考察了萃取劑類型、料液比、超聲時(shí)間等對(duì)萃取效率的影響，最終確定離子液體[Bmim]BF4作為萃取劑，料液比1∶6 g/mL，超聲時(shí)間50 min，提取率可以達(dá)到0.073 3%，優(yōu)于傳統(tǒng)溶劑，工藝也較穩(wěn)定。

1.4 醇類藥物的提取

Ferreira等[30]采用甘氨酸-甜菜堿離子液體(AGB-ILs)類似物的水溶液從挪威云杉結(jié)中萃取得到具有抗癌和抗氧化特性的7-羥基山楂醇藥物，該法與傳統(tǒng)的連續(xù)索氏提取法相比，具有提取產(chǎn)率高(9.46%)且綠色無(wú)污染的優(yōu)點(diǎn)。為了提高聚戊烯醇的萃取效率，李希方等[31]使用甲醇溶液溶解AgNO3為萃取劑，可以得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%的PPs，但是由于甲醇易于揮發(fā)，導(dǎo)致AgNO3的濃度難以控制，后采用具有極低的揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性的離子液體與AgNO3形成[Bmim]PF6-AgNO3體系萃取銀杏葉中的聚戊烯醇，萃取率可以達(dá)到93.13%，并且與甲醇水溶液相比，所需的Ag+濃度較低，反應(yīng)時(shí)間短，具有更強(qiáng)的萃取能力。

1.5 其它

除了在上述分類藥物提取中的應(yīng)用，離子液體還在其它類別的藥物提取中有應(yīng)用。在秦艽作為傳統(tǒng)的中藏藥之一，主要含有獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷等一系列有效成分，楊玉良等[32]催化合成[Bmim]Br，與甲醇成為共溶劑萃取秦艽中的3種主要成分，通過(guò)優(yōu)化工藝參數(shù)，提取率明顯提高。陳嘉曦等[33]優(yōu)化研究以離子液體[Bmim]Tf2N為萃取劑和微波吸收劑提取穿心蓮中穿心蓮內(nèi)脂和脫水穿心蓮內(nèi)脂的工藝過(guò)程，兩種物質(zhì)的萃取率分別為16.08 mg/g和4.76 mg/g，與傳統(tǒng)的溶劑萃取回流法(HRE)相比，本方法有快速高效、對(duì)環(huán)境無(wú)污染的特點(diǎn)。蘇文斌等[34]在微波輔助萃取條件下，采用親水性離子液體([BPy]Br)和磷酸二氫鉀形成的雙水相體系提取姜黃素類化合物，提取率比傳統(tǒng)的熱回流技術(shù)提高100倍，曾穎等[35]同樣采用離子液體{[Cnmim]Ac(n=2，4，6，8)}與磷酸二氫鉀組成的雙水相體系萃取木瓜中的木瓜蛋白酶，取得較好的效果。

2 在生物體組分中藥物提取的應(yīng)用

眾所周知，生物體內(nèi)成分組成的復(fù)雜性以及多變性，為特異性藥物的研制帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。離子液體因其具有生物活性、專一性和良溶劑特性的優(yōu)勢(shì)，為生物體內(nèi)藥物提取帶來(lái)了福音。

2.1 DNA的提取

Clark等[36]發(fā)現(xiàn)3種磁性離子液體對(duì)母體中DNA的萃取快速且高效，使用[(C8)3BnN+]-[FeCl3Br-]離子液體可以得到單鏈和雙鏈的小分子DNA，使用[(C16BnIM)2Cl122+][NTf2-，F(xiàn)eCl3Br-]離子液體可以得到單鏈和雙鏈的大分子DNA，但是離子液體[(C16BnIM)2Cl122+][FeCl3Br-]萃取時(shí)含有的蛋白質(zhì)含量較少。利用離子液體在萃取DNA過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，ILs對(duì)DNA的萃取具有較強(qiáng)的選擇性，并且將磁性ILs應(yīng)用于從細(xì)菌裂解物中的DNA提取，得到較好的效果。

2.2 蛋白質(zhì)的提取

Taha等[37]研究發(fā)現(xiàn)，基于膽堿基緩沖液離子液體(GB-ILs)、(GBs)組成的雙水相系統(tǒng)對(duì)牛血清白蛋白有較好的萃取能力，幾乎可以完全萃取，并且在此系統(tǒng)中蛋白質(zhì)穩(wěn)定，不會(huì)發(fā)生變異，可以與傳統(tǒng)的穩(wěn)定劑(蔗糖、TES、Tricine和HEPES等)達(dá)到相同的效果，這是因?yàn)榛谀憠A基緩沖液的離子液體(GB-ILs)與蛋白質(zhì)間有較強(qiáng)的氫鍵和色散交互作用，使蛋白質(zhì)更容易向離子液體富集相移動(dòng)，達(dá)到萃取的目的。

2.3 酰胺類化合物的提取

離子液體不僅對(duì)促進(jìn)液相系統(tǒng)萃取能力有重要作用，同時(shí)可以提高固相材料的萃取能力，例如Wu等[38]使用離子液體([C16mim]Br)修飾磁性氧化石墨烯納米材料，作為半纖維固相萃取劑用于萃取人體尿液中的頭孢菌素，優(yōu)化了磁性石墨烯和表面活性劑的數(shù)量、溶液的pH、離子強(qiáng)度和萃取時(shí)間等萃取條件，最后產(chǎn)率可以達(dá)到84.3%～101.7%，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)離子液體對(duì)石墨烯吸附頭孢菌素有很強(qiáng)的促進(jìn)作用，當(dāng)無(wú)離子液體時(shí)，頭孢菌素基本不吸附。

2.4 磷脂同系物的分離提取

師維等[39]研究利用離子液體([Emim]Br)分離生物體細(xì)胞內(nèi)的磷脂同系物磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰膽堿(PC)的過(guò)程，采用有機(jī)溶劑(甲醇/正己烷)稀釋離子液體，減小離子液體的粘度，發(fā)現(xiàn)離子液體中的陰離子(Br-)結(jié)構(gòu)顯著影響分離性能，同時(shí)對(duì)PC 和PS 的分離有較強(qiáng)的選擇性；離子液體與稀釋劑在兩種磷脂同系物分離中存在協(xié)同促進(jìn)作用；通過(guò)量子計(jì)算發(fā)現(xiàn)，與PS相比，PC 與[Emim]Br 之間有更強(qiáng)的相互作用，促進(jìn)了兩者的選擇性分離。

3 結(jié)束語(yǔ)

離子液體特殊的理化性質(zhì)與其陰陽(yáng)離子的可設(shè)計(jì)性密不可分，研究的重點(diǎn)也在于如何選擇有效的陰陽(yáng)離子以制備滿足要求的離子液體。離子液體作為一種環(huán)保型的溶劑為活性藥物的提取提供了新的方向，不僅可以作為萃取劑，還可以作為穩(wěn)定劑和分析劑等，與傳統(tǒng)的萃取方法相比具有特殊的生物活性，可以有效地避免揮發(fā)有機(jī)溶劑的使用，并且具有用量少、可循環(huán)使用的特點(diǎn)，但是，因?yàn)殡x子液體的毒理作用未知以及生產(chǎn)成本的問(wèn)題，在工業(yè)化的應(yīng)用上未得到廣泛的應(yīng)用。目前，對(duì)于藥物靶向性的研究成為熱點(diǎn)，離子液體在藥物傳遞、制劑中也得到嘗試應(yīng)用，在未來(lái)，離子液體與活性藥物經(jīng)設(shè)計(jì)與組裝有望在藥物的特異性釋放、緩釋方面大有作為。