何玨，朱怡，徐妍，顧穎，谷燦燦，胡國華*

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137；2.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

子宮內(nèi)膜異位癥是婦產(chǎn)科常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率呈明顯上升的趨勢，臨床癥狀主要有痛經(jīng)、性交痛和月經(jīng)異常等，其中80%的女性有痛經(jīng)的癥狀,且常常疼痛會導致患者出現(xiàn)抑郁和焦慮等負面情緒，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前臨床主要采用激素治療，但由于其副作用，療程長等原因，常導致患者難以堅持治療。中醫(yī)學認為,子宮內(nèi)膜異位癥屬“痛經(jīng)”范疇，血瘀是病理基礎(chǔ)，氣血不暢，經(jīng)血受阻是本病的根本原因。隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥越來越得到認可，并且在臨床應用越來越廣泛[2-3]。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的機制可能與神經(jīng)支配，雌激素和炎癥介質(zhì)的釋放具有密切聯(lián)系，現(xiàn)有研究表明,外周組織的神經(jīng)生長因子(NGF)不僅參與神經(jīng)發(fā)育，遞質(zhì)釋放和合成，并在疼痛的發(fā)生過程中具有重要作用，認為NGF是神經(jīng)支配、炎癥反應和雌激素之間調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)[4]。本研究通過清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，觀察其對機體雌激素、NGF和炎癥水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2016年12月在我院就診的子宮內(nèi)膜異位癥患者112例，依照隨機數(shù)表法分為觀察組(56例)和對照組(56例)。觀察組年齡22～49(35.16±7.26)歲;病程1～19(6.08±3.15)年;RAFS分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期23例，Ⅳ期5例；身體質(zhì)量指數(shù)(23.24±2.64)kg/m2；根據(jù)疼痛評分分為輕度14例，中度26例，重度16例。對照組年齡18～50(35.46±6.58)歲;病程1～19(6.11±2.15)年;RAFS分期：Ⅱ期31例，Ⅲ期21例，Ⅳ期4例；身體質(zhì)量指數(shù)(23.48±3.46)kg/m2；根據(jù)疼痛評分分為輕度15例，中度28例，重度13例。兩組患者在年齡、病程、分期和痛經(jīng)程度等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中的中醫(yī)辨證分型標準：氣血瘀滯。主癥：在月經(jīng)前或者月經(jīng)時出現(xiàn)腹脹，疼痛，甚至伴隨惡心、嘔吐，月經(jīng)前后墜脹或者欲便感。次癥：月經(jīng)不暢，經(jīng)量或多或少，血暗紅，盆腔有包塊或者結(jié)節(jié)；舌象：舌尖黯，周圍有瘀點、瘀斑；脈象：澀或脈弦。主癥加上2項以上次癥，即為氣血瘀滯型子宮內(nèi)膜異位癥。

根據(jù)相關(guān)文獻制定[5-6]。臨床表現(xiàn)方面為痛經(jīng)癥狀進行性加重或性交痛，慢性盆腔疼痛；體檢主要捫及有觸痛的結(jié)節(jié)或者包塊，盆腔壓痛；影像學檢查顯示子宮內(nèi)膜囊腫或者附件區(qū)囊腫；實驗室檢查CA125輕度或者重度升高，抗子宮內(nèi)膜抗體為陽性；腹腔鏡檢查：子宮內(nèi)膜病灶病理確診。符合前4項中至少1項，結(jié)合第5項即可確診為子宮內(nèi)膜異位癥。

1.3 納入標準

符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標準；所有的患者或者家屬均簽知情同意書，并且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.4 排除標準

心臟、肝臟和腎臟等重要臟器功能不全；藥物過敏；孕婦和哺乳期婦女；精神性疾病和智力障礙者；盆腔囊腫和腫瘤等器質(zhì)性疾??；3個月內(nèi)使用過激素治療；盆腔炎。

1.5 治療方法

對照組給予孕三烯酮膠囊2.5 mg口服，每周2次，在第一次月經(jīng)第一天口服，3天后口服第2次，以后每周相同的間隔，3個月為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用清熱化瘀方治療。組方：紅藤30 g，生蒲黃、蒲公英、赤芍和劉寄奴各15 g，川楝子、三棱、莪術(shù)、延胡索和柴胡各9 g，沒藥6 g。水煎服，每次200 mL，每日2次。于月經(jīng)來潮第一天口服，連續(xù)用藥，3個月為1個療程，連續(xù)2個療程。

1.6 療效判定標準

療程結(jié)束后進行療效評價。痊愈:癥狀和體征消失，超聲檢查盆腔病灶明顯縮??；顯效：癥狀和體征基本消失，盆腔病灶明顯縮?。挥行В喊Y狀減輕，盆腔病灶無增大或者減少；無效：癥狀無變化或者惡化，盆腔病灶有增大的趨勢。

總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)/總病例數(shù)×100%

1.7 觀察指標

1.7.1 視覺模擬評分(VAS)

按照疼痛嚴重程度，0分為無痛，10分為疼痛十分嚴重。1～3分為輕度疼痛，4～6分為重度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.7.2 子宮內(nèi)膜厚度

在月經(jīng)前3天采用3D多普勒超聲測定子宮內(nèi)膜厚度。

1.7.3 癥狀評分

觀察性交痛，慢性盆腔，月經(jīng)過多，會陰部墜痛，經(jīng)期延長，經(jīng)期乳房脹痛的癥狀和體征，每個項目按照0～3分進行評價，0分為無疼痛，輕度1分，中度2分，重度3分，累積總分為癥狀評分。

1.7.4 血清標本的檢測

患者入院時和治療后6個月抽取空腹肘靜脈血，約5 mL，所有靜脈血放置在室溫靜置20 min，再通過離心機離心，離心半徑15 cm，離心速度為3 000 r/min，離心10 min，分離出血清約3 mL，放置在-80℃冰箱待檢測。采用放射免疫法檢測孕激素(P)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和CA125。NGF、白介素(IL)-1β、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，試劑盒均為博研生物科技有限公司產(chǎn)品。將生物素標記二抗和酶標試劑加入標準品和樣品，反應60 min，溫度37 ℃。洗板后，再加入顯色液AB反應10 min，反應溫度37 ℃；然后加入終止液，在15 min內(nèi)檢測吸收密度值；通過Elecsys軟件定標曲線計算出NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平含量。

1.8 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)輸入到Excel表，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差進行表示，兩組比較運用t檢驗，治療前后比較運用配對t檢驗。計算資料采用率(%)表示，兩組比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有顯著意義，所有統(tǒng)計分析采用SPSS19.0軟件。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

從表1可知,觀察組的總有效率為89.29%,與對照組71.43%比較，差異顯著(χ2=4.582，P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后痛經(jīng)評分、癥狀評分、子宮內(nèi)膜厚度和CA125水平比較

從表2可知，兩組治療前痛經(jīng)評分、癥狀評分、子宮內(nèi)膜厚度和CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前比較均明顯降低(P<0.01)，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表2 兩組治療前后痛經(jīng)評分、癥狀評分、子宮內(nèi)膜厚度和CA125水平比較

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.3 兩組治療前后血液黏度水平比較

從表3可知,兩組治療前全血高切黏度、全血低切黏度、血液黏度和紅細胞壓積比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組與本組治療前比較，差異顯著(P<0.01),且優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.4 兩組治療前后E2、FSH、P和LH水平比較

從表4可知,兩組治療前E2、FSH、P和LH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前比較均明顯降低(P<0.01)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表3 兩組治療前后血液黏度水平比較

注：與治療前比較，aP<0.01。

表4 兩組治療前后E2、FSH、P和LH水平比較

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.5 兩組治療前后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比較

從表5可知，兩組治療前NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前比較均明顯降低(P<0.01)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表5 兩組治療前后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比較

注：與治療前比較，aP<0.01。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是子宮內(nèi)膜通過輸卵管進入盆腔，是子宮內(nèi)膜細胞在盆腔的異位生長，臨床上常表現(xiàn)為痛經(jīng)、腹痛、性交痛和便秘等癥狀，有時可以發(fā)現(xiàn)直腸子宮陷凹，宮頸后壁和子宮骶韌帶可以觸及小結(jié)節(jié)，并有觸痛。本病臨床常用孕三烯酮進行治療，其主要機理是抑制垂體和卵巢功能，降低機體孕激素和雌激素效應，同時對異位子宮內(nèi)膜具有萎縮和內(nèi)膜細胞失活作用，但長時間運用往往會出現(xiàn)藥物的毒副作用，嚴重者導致閉經(jīng)[7]。中醫(yī)辨證治療對子宮內(nèi)膜異位癥具有其獨特的療效，具有毒副作用小，聯(lián)合西藥具有提高西藥的治療效果，降低不良反應發(fā)生率的作用，成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究熱點[8]。本研究采用清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮治療的療效明顯優(yōu)于單純孕三烯酮治療，并且發(fā)現(xiàn)清熱化瘀方聯(lián)合治療不僅在降低痛經(jīng)評分，癥狀評分和子宮內(nèi)膜厚度方面表現(xiàn)較好，而且在降低機體CA125，女性激素水平和血液黏度方面明顯優(yōu)于單純孕三烯酮治療。CA125主要源于體腔上皮細胞的表面抗原，研究表明血清CA125越高，異位內(nèi)膜浸潤能力越強，活動越大，嚴重程度越高[9]。本組研究充分說明清熱化瘀方能夠明顯降低子宮內(nèi)膜異位癥的嚴重程度，并且對女性激素水平具有一定的抑制作用，同時清熱化瘀方對血液黏度具有明顯改善作用?？赡芘c清熱化瘀方的組成成分具有明顯相關(guān)性[10-11]：紅藤主要成效成分是鞣質(zhì)，現(xiàn)代藥理學研究認為其具有抗炎、抑菌、活血化瘀和提高免疫功能的功能。生蒲黃主要含黃酮類化合物，有鎮(zhèn)痛、降低血脂、保護血管內(nèi)皮細胞、提高免疫力、殺菌和抗炎作用。蒲公英主要含有黃酮類成分，具有抗炎、抑菌、抗氧化、利尿、抗血栓和抗過敏等作用。赤芍主要為單萜類成分，具有抗凝、抗血栓、抑制血小板聚集、改善紅細胞膜的通透性、抗動脈粥樣硬化、改善微循環(huán)、保護血管內(nèi)細胞和提高免疫力的功能。劉寄奴具有抗炎、抑菌和抗凝作用。川楝子主要含三萜類化合物，現(xiàn)代藥理學認為其具有抗菌、抗炎、利膽和抗肉毒素等作用。三棱主要含揮發(fā)油，有機酸和黃酮類等化合物，現(xiàn)代藥理學認為其具有抗血小板聚集、抗血栓、鎮(zhèn)痛、降低血液黏度、保肝、提高免疫力和保護心血管作用。莪術(shù)具有抑制血小板聚集、抗病毒、抗菌、改善胃腸動力和提高免疫力的作用。延胡索具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、抗心肌缺血和抑制胃酸分泌的作用。柴胡主要具有解熱鎮(zhèn)痛、抗病毒抗炎、降脂、保肝、促進免疫調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)靜等作用。沒藥主要含揮發(fā)油和樹脂等成分，具有抗炎鎮(zhèn)痛、降脂、保護黏膜和提高免疫等作用。全方具有明顯抗炎、抑菌、降脂、降低血液黏度、提高免疫力、解熱鎮(zhèn)痛和保護心血管等作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥能夠明顯降低NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平，且其降低水平較單純孕三烯酮治療更加明顯，說明清熱化瘀方能夠明顯降低NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平?，F(xiàn)已知NGF具有明顯的致炎作用和促進疼痛作用[12]，現(xiàn)有的研究認為NGF誘發(fā)機體的炎癥反應，促進相應部位疼痛或者出現(xiàn)疼痛過敏，并發(fā)現(xiàn)在數(shù)小時后機械性疼痛過敏，具有促進炎癥細胞增殖，導致細胞因子釋放和神經(jīng)源性炎癥作用[13-17]：1)促進炎癥細胞增殖：如T細胞、B細胞、單核細胞和肥大細胞等分泌大量的NGF，同時促進這些細胞的增殖，和誘導中性粒細胞，單核細胞和嗜酸性粒細胞的聚集；2)促進炎癥因素釋放：NGF通過促進肥大細胞脫顆粒，釋放大量的組胺，肝素和腫瘤壞死因子和白介素等，同時激活的肥大細胞又能導致肥大細胞釋放NGF，是炎癥介質(zhì)進一步放大；3)促進神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)的作用：NGF能夠刺激感覺神經(jīng)表達P物質(zhì)和神經(jīng)肽，并對中樞性痛覺的信號傳導，NGF與受體結(jié)合后，能夠促進神經(jīng)介導痛覺信息的相關(guān)基因表達，而NGF同時對多種痛覺受體具有明顯調(diào)節(jié)作用。故本組研究進一步證實清熱化瘀方能夠提高療效，緩解痛經(jīng)，可能與降低機體的NGF水平，同時后者有利于降低機體IL-1β，IL-8和TNF-α水平，降低機體子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥反應，從而達到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。

總之，清熱化瘀方聯(lián)合西藥治療子宮內(nèi)膜異位癥療效顯著，能夠降低血液黏度、降低女性激素水平和痛經(jīng)程度，其機理可能與降低機體NGF水平，從而進一步降低與疼痛相關(guān)的炎癥介質(zhì)有關(guān)。