李云紅，查敏，戴芳芳*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)是由嘌呤代謝紊亂及(或)血尿酸代謝減少引起，是痛風(fēng)(Gout)的最重要的生理病理基礎(chǔ)[1]，高尿酸血癥常與代謝綜合征如高脂血癥、高血壓、肥胖和胰島素抵抗等并發(fā)[2]，而上述代謝綜合征的發(fā)生是預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，甚至有研究顯示，血尿酸異常升高是影響糖調(diào)節(jié)受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。Gout患者易合并糖調(diào)節(jié)受損(Impaired glucose regulation,IGR)，IGR同時(shí)能加重痛風(fēng)癥狀，二者均能增加動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)病率[4]。痛風(fēng)應(yīng)分期治療，急則治其標(biāo)，緩則治其本。痛風(fēng)緩解期控制尿酸水平為治療的中心點(diǎn)，可降低急性發(fā)作頻率。IGR臨床暫無(wú)明確用藥。Gout相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的“痹癥、痛風(fēng)病”，IGR相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的“脾癉”，二者的發(fā)病均為濕濁之邪損傷機(jī)體，中醫(yī)藥在降尿酸及調(diào)節(jié)糖代謝異常方面有潛在優(yōu)勢(shì)。痛風(fēng)協(xié)定方有著長(zhǎng)期的臨床基礎(chǔ)，本研究通過在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用痛風(fēng)協(xié)定方治療濕濁熱蘊(yùn)型Gout緩解期合并IGR患者，探討其在臨床上對(duì)尿酸及血糖水平的控制效果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年11月—2018年6月就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院分泌科門診的Gout緩解期患者60例，其中男58例，女2例。研究過程中，由于3名患者未能配合對(duì)血清尿酸和血糖的復(fù)查，致使無(wú)法評(píng)估療效而脫落，最終對(duì)照組28例，治療組29例納入研究。57例受試者年齡18～70(50.42±12.22)歲，BMI(8.00±6.52)kg/m2，男55例,女2例;合并高血壓病37例，動(dòng)脈粥樣硬化34例，高脂血癥28例，脂肪肝33例，腎結(jié)石11例。兩組患者間的一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)簽署知情同意書,并遵守研究方案；2)年齡18～70歲；3)曾明確有痛風(fēng)發(fā)作史，符合2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；4)血尿酸≥480 μmol/L；5)符合美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)ADA(2013年)糖調(diào)節(jié)受損標(biāo)準(zhǔn)[6]，進(jìn)行75 g OGTT實(shí)驗(yàn)，IGR組：5.6 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L和(或)7.8 mmol/L≤PBG<11.1 mmol/L；6)Gout緩解期中醫(yī)癥候，國(guó)內(nèi)暫無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)導(dǎo)師多年的臨床觀察結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，濕熱蘊(yùn)結(jié)型較為常見：無(wú)明顯關(guān)節(jié)癥狀，或關(guān)節(jié)疼痛與灼熱感逐漸緩解，或有腫脹痠楚，或關(guān)節(jié)周圍有皮下結(jié)節(jié)，肢體困重，脘腹痞悶，口干、口渴，大便溏，小便色黃，舌紅苔黃膩，脈弦滑。主證具備1項(xiàng)和次證 2 項(xiàng)或主證2項(xiàng)及次證1 項(xiàng)結(jié)合舌脈可確診。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 方法

詳細(xì)記錄入選患者的病史、用藥情況及伴發(fā)疾病，依據(jù)患者本人的治療意愿，分為治療組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)所有的患者進(jìn)行飲食指導(dǎo)：低嘌呤糖尿病飲食，限制酒精，飲水量保持排尿量2～3 L/d，防治劇烈運(yùn)動(dòng)或突然受涼，減少富含果糖飲料的攝入[7]。并口服碳酸氫鈉2～4 g/d(規(guī)格：0.5 g/片，天津力生制藥股份有限公司)堿化尿液。每日口服1次非布司他片20 mg(規(guī)格40 mg/片,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予痛風(fēng)協(xié)定方治療，每日1劑，早晚各服用1次。組方:黃柏10 g，蒼術(shù)10 g，生薏苡仁15 g，川牛膝15 g，懷牛膝15 g，澤瀉15 g，白芍20 g，虎杖15 g，車前子15 g，生地黃10 g和甘草3 g。口中黏膩者加藿香10 g，佩蘭10 g；脘腹痞滿者加枳殼10 g，杏仁6 g；口干口渴者加絲瓜絡(luò)15 g，天花粉10 g。上諸藥煮取200 mL,分2次服用。每4周隨訪1次。兩組患者均治療12周。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)[8]并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定。顯效：臨床各癥狀體征評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo)下降≥70%；有效：臨床各癥狀體征總積分?jǐn)?shù)值以及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo)下降≥30%，<70%；無(wú)效：臨床各癥狀體征總積分?jǐn)?shù)值和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)下降<30%。

1.5 觀察指標(biāo)

1)治療前和治療12周后分別按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量身高和BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖負(fù)荷2 h血糖(PBG)、空腹胰島素(FIns)、糖負(fù)荷2 h胰島素(Ins 120 min)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及血尿酸(SUA)，以上生化指標(biāo)采用全自動(dòng)檢測(cè)儀檢測(cè)。采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)和ISI。

BMI= 體重(kg)/身高2(m2)

HOMA-IR=FBG×FIns/22.5

HOMA-β=20×FIns/(FBG-3.5)

ISI=1/(FBG×FIns)

2)癥狀和體征評(píng)分，對(duì)疼痛、腫脹、皮下結(jié)節(jié)和中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)價(jià)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，分為無(wú)、輕、中、重 4 級(jí)，主癥記0、2、4、6分，次癥記0、1、2、3分。治療前后各評(píng)價(jià)1 次。

3)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)：記錄兩組患者治療期間急性痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。

4)安全性評(píng)價(jià)，記錄心律、體溫、血壓，檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能，觀察服藥后有無(wú)過敏反應(yīng)等不良事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者SUA、血糖及胰島素水平治療前后比較

兩組患者治療前SUA、FBG、PBG、HbAlc、FIns、Ins 120 min、HOMA-IR、HOMA-β、ISI水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，對(duì)照組患者的SUA、PBG、Ins120 min、HOMA-IR水平明顯低于治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)BG、HbAlc、FIns、HOMA-β、ISI水平較治療前有所下降但無(wú)差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組患者的SUA、FBG、PBG、HbAlc、FIns、Ins120 min、HOMA-IR、HOMA-β、ISI水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組間比較，治療組患者SUA、FBG、PBG、HbAlc、FIns、Ins120 min、HOMA-IR、HOMA-β、ISI水平均較對(duì)照組下降更為明顯,二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2和表3。

2.2 兩組患者治療前后癥狀、體征評(píng)分比較

治療后對(duì)照組患者僅皮下結(jié)節(jié)較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)疼痛及中醫(yī)證候評(píng)分均明顯降低(P<0.05)。治療后治療組患者關(guān)節(jié)疼痛、皮下結(jié)節(jié)及中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后SUA、FBG、PBG、HbAlc的比較

注：與本組治療前比較,△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較,＊P<0.05。

表3 兩組患者治療前后FIns、Ins120 min、HOMA-IR、HOMA-β、ISI的比較

注：與本組治療前比較,△P<0.05；對(duì)照組治療后比較,＊P<0.05。

表4 兩組患者治療前后癥狀、體征評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

注：與本組治療前比較,△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較,＊P<0.05。

2.3 兩組臨床療效比較

治療后，治療組和對(duì)照組的總有效率分別為93.1%、71.43%，治療組的總有效率高于對(duì)照組，組間比較Z=2.001,P=0.045,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療效果比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)情況

觀察期間，治療組有1例患者發(fā)作1次，累及左腳外踝1個(gè)關(guān)節(jié); 對(duì)照組有2例患者復(fù)發(fā)，其中1例發(fā)作1次，累及左腳跖趾關(guān)節(jié)1個(gè)關(guān)節(jié);另1例發(fā)作2次，累及相同部位雙膝及右跖趾關(guān)節(jié)3個(gè)關(guān)節(jié)。兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 兩組安全性評(píng)價(jià)

治療組患者中3例出現(xiàn)腹脹,排氣增多，2例出現(xiàn)腹瀉但服藥4天后自行緩解; 對(duì)照組患者中有1例出現(xiàn)性功能減退，1例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)輕微轉(zhuǎn)氨酶升高。兩組用藥均較安全,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

高尿酸血癥指細(xì)胞外液中的尿酸鹽呈過飽和狀態(tài)，尿酸代謝失去平衡，在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致血尿酸值升高,是痛風(fēng)發(fā)作的生理病理基礎(chǔ)[9]。Abhishek等[10]臨床調(diào)研顯示，急性痛風(fēng)在12個(gè)月內(nèi)發(fā)作2次以上的患者，SUA水平(OR=1.36，95%CI：1.08～1.72)、病程(OR=1.27，95% CI:1.10～1.46)是急性痛風(fēng)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但SUA水平并不能預(yù)測(cè)其發(fā)作頻率。國(guó)內(nèi)外研究表明,痛風(fēng)/高尿酸患者糖調(diào)節(jié)受損的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11]，高尿酸直接抑制胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，并減少體內(nèi)NO濃度，阻礙胰島素介導(dǎo)葡萄糖的攝取，而導(dǎo)致糖代謝紊亂[12]。梁路霞等[13]實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，HUA大鼠4、8、12周空腹血糖及空腹胰島素水平與0周時(shí)顯著升高，但空腹血清胰高血糖素水平無(wú)顯著變化；且HUA大鼠組胰島形態(tài)相對(duì)不規(guī)則，胰島素細(xì)胞數(shù)目減少。Hermans等[14]研究顯示,隨著血尿酸水平的增加，機(jī)體胰島素的基礎(chǔ)分泌量，及第一時(shí)相及第二時(shí)相胰島素分泌量相應(yīng)增多。提示胰島素分泌增加是機(jī)體對(duì)抗血尿酸升高的一種代償機(jī)制。因此痛風(fēng)患者應(yīng)排查糖調(diào)節(jié)是否受損，同時(shí)應(yīng)與相應(yīng)治療，預(yù)防其進(jìn)一步發(fā)展為2型糖尿病。

中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)伴糖調(diào)節(jié)受損方面有其潛在優(yōu)勢(shì)。痛風(fēng)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》謂之“賊風(fēng)”，金元時(shí)期朱丹溪著《格致余論·痛風(fēng)論》中首次提出“痛風(fēng)”病名，并作為一個(gè)疾病確立，有了更為完善的辨證思路[15]。糖調(diào)節(jié)受損早在《素問釋義》注曰:“食肥則氣滯而不達(dá),故內(nèi)熱;食甘則中氣緩而善留, 故中滿”[16]。脾虛濕盛證為痛風(fēng)及糖調(diào)節(jié)受損的共同機(jī)制，若患者平素勞逸失節(jié)、恣食肥甘厚膩，極易導(dǎo)致脾運(yùn)不及，內(nèi)生濕熱痰濁。濕熱痰濁極易瘀阻氣血經(jīng)脈，阻礙氣血津液輸布全身而發(fā)病。同時(shí)痰濕極易反困脾臟，且痰濕化熱燒灼脾胃，胃火熾盛，脾陰不足，進(jìn)一步損傷脾胃的同時(shí)也導(dǎo)致脾氣虛不能行使傳輸水谷精微濡養(yǎng)全身之作用，肌肉、關(guān)節(jié)不能及時(shí)得到濡養(yǎng)則誘發(fā)疾病[17-18]。

本研究選取濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者，經(jīng)治療，治療組患者的SUA、FBG、PBG、HbAlc、FIns、Ins120 min、HOMA-IR、HOMA-β、ISI水平較前下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。比較兩組治療后結(jié)果，治療組患者SUA、FBG、PBG、HbAlc、FIns、Ins120min、HOMA-IR、HOMA-β、ISI水平均較對(duì)照組下降更為明顯(P<0.05)。治療后對(duì)照組患者僅皮下結(jié)節(jié)較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)疼痛及中醫(yī)證候評(píng)分均明顯降低(P<0.05)。治療后治療組患者關(guān)節(jié)疼痛、皮下結(jié)節(jié)及中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組和對(duì)照組的療效總有效率分別為93.1%、71.43%，治療組的總有效率高于對(duì)照組，臨床療效優(yōu)于單純的西醫(yī)治療(P<0.05)。痛風(fēng)協(xié)定方以黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、川牛膝、懷牛膝和土茯苓清利蘊(yùn)結(jié)之濕熱；車前子、玉米須利尿泄?jié)?；白芍、甘草緩解止痛；忍冬藤、絲瓜絡(luò)、木瓜活血通絡(luò)；虎杖、赤芍、當(dāng)歸、澤蘭活血涼血化瘀，全方共奏清熱泄?jié)?、活血化瘀、涼血通絡(luò)之功。方中黃柏和蒼術(shù)共為君藥，黃柏為清熱燥濕之要藥，Sainan Li等[19]研究顯示,黃柏水提取物中含有α-葡萄糖苷酶和黃嘌呤氧化酶結(jié)合活性的生物堿和α-葡萄糖苷酶結(jié)合活性的內(nèi)酯。通過抑制α-葡萄糖苷酶和黃嘌呤氧化酶，可用于糖尿病和痛風(fēng)的防治。蒼術(shù)謂之諸濕腫皆可除?，F(xiàn)代研究未明確蒼術(shù)直接有降尿酸的功效，但蒼術(shù)與黃柏組方二妙丸提取物較黃柏提取物降尿酸的功效更高[20]。Wen-Ai Xu等[21]研究顯示,土茯苓可顯著降低高尿酸血癥小鼠的尿酸，為土茯苓降尿酸提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。薏苡仁藥食皆可健脾利濕，動(dòng)物研究顯示給予薏苡仁多糖可降低四氧嘧啶糖尿病模型小鼠和腎上腺素高血糖小鼠的空腹血糖水平，并呈現(xiàn)一定的劑量效應(yīng)關(guān)系，對(duì)血清胰島素?zé)o影響[22]，其機(jī)制可能為通過增加胰腺中超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制氧自由基對(duì)β細(xì)胞膜的損傷,使胰島β細(xì)胞的免受侵害,從而抑制四氧嘧啶糖尿病的發(fā)生[23]?；⒄?、車前子藥理研究同樣具有降低尿酸的作用。全方調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，降低血尿酸水平，改善糖代謝，在治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)及糖調(diào)節(jié)受損方面具有療效好、綠色安全等優(yōu)勢(shì)。

綜上可見，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，痛風(fēng)協(xié)定方治療痛風(fēng)緩解期伴糖調(diào)節(jié)受損療效滿意，可有效降低患者血尿酸，預(yù)防降尿酸治療所誘導(dǎo)的痛風(fēng)急性發(fā)作，有效控制血糖水平，改善臨床癥狀。