左露，丁兆輝，王磊，黃敬平，徐玲玭，萬麗玲*，熊俊

(1.江西中醫(yī)藥大學，江西 南昌 330000；2.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000)

感染后咳嗽(PIC)多由呼吸道感染引起，發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛和咳嗽等急性癥狀消失后，以頑固性、刺激性干咳為主要表現，而無明顯影像學改變，又稱感冒后咳嗽或外感后咳嗽[1],?？勺杂珜颊叩纳睢⒐ぷ骱托睦淼确矫嬖斐芍T多影響。國外研究調查顯示,約11%～25%的有上呼吸道感染史患者可發(fā)展為該病[2],而在流行季節(jié)發(fā)生率可高達25%～50%[3]。感染后咳嗽為亞急性咳嗽的最常見病因，約占48.4%[4]。近年來，其發(fā)病率呈上升的趨勢。

現如今PIC的發(fā)病機理并未完全明確,普遍認為是廣泛的氣道炎癥、上/下呼吸道上皮損傷等多種因素綜合作用的結果[5-6]。西醫(yī)常以抗組胺藥物和中樞鎮(zhèn)咳藥為主對癥治療,或加用激素、抗生素等，無特異性方法，容易復發(fā)，且副作用明顯。而中藥治療感染后咳嗽雖確切療效，副作用小，但具有氣味重、口感欠佳、患者依從性較差的缺點。中醫(yī)外治法，廣義是指除外中藥口服的所有治療方法；狹義的則指在中醫(yī)基礎理論指導下，給予藥物、手法或器械施于體表、經絡腧穴、毛孔等部位，以達到活血通絡、扶正祛邪、調和陰陽等作用治療的方法[7-8],無需經胃腸消化，具有不良反應小，無毒副作用的優(yōu)勢。鑒此，本研究運用系統(tǒng)評價與Meta方法分析中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥治療PIC的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

RCT設計類型，采用盲法不限。發(fā)表語言限中文、英文。

1.1.2 研究對象

感染后咳嗽患者,其年齡、性別、民族和病例來源不限，有明確的診斷標準。

1.1.3 干預措施

試驗組為含采用中醫(yī)外治法，如耳穴壓豆、穴位貼敷、拔罐、針刺、灸療、中藥熏洗、火針、 電針、推拿、按摩、紅外線照射、穴位注射、穴位埋線和刮痧等除口服之外的所有治療方法聯(lián)合中藥為干預手段治療；對照組采用中藥治療。

1.1.4 結局指標

1.1.4.1 療效性指標

總有效率，LCQ評分，咳嗽起效時間，中醫(yī)癥候積

分，咳嗽VAS評分及咳嗽緩解時間等。

1.1.4.2 安全性指標

不良反應或不良事件。

1.2 排除標準

不同數據庫重復收錄或重復發(fā)表的文獻、重要數據缺失的文獻、動物實驗性研究或理論研究、個案報道或經驗總結、綜述或回顧性研究、對照組干預措施為包含中醫(yī)外治法。

1.3 檢索策略

計算機檢索國內外文獻數據庫，國內數據庫包括中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wan Fang Data)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、維普期刊數據庫(VIP)。外文：Embase數據庫、PubMed數據庫、Cochrane Library。手工檢索相關雜志、國內呼吸系統(tǒng)學術會議論文,同時檢索相關文章的參考文獻作為補充檢索。中文檢索詞為“感冒后咳嗽”“感染后咳嗽”“外感后咳嗽”“隨機”“耳穴壓豆”“穴位貼敷”等外治法；英文檢索詞為“Traditional Chinese Medicine”“cough”等。檢索時間從數據庫建庫時間—2018年11月30日。

1.4 文獻篩選

采用文獻管理器軟件Noteexpress提高文獻處理效率，左露和王磊作為評價者獨立工作，依據從題目、摘要到全文提取出來的信息篩選出合格的RCT文獻。然后交叉審核篩選出的文獻結果，若有分歧，則通過請教相關研究人員(熊俊)評判來決定納入與否。

1.5 質量評價

采用Jadad量表評估研究是否運用隨機、雙盲以及對退出和失訪的處理情況，并以評分大于等于4作為高質量文獻的評判標準，詳見表1。

表1 改良Jadad評分量表

注：對納入文獻采用改良Jadad評分量表進行評分，計分為1～7分，其中評分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

偏倚風險評估工具涉及隨機分配方法、分配方案隱藏、對研究對象和治療方案實施者及結果測量者采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6個方面[9]來作為質量評價工具，詳見表2。

表2 Cochrane風險偏倚評估工具(Cochrance bias risk assessment tools)

1.6 統(tǒng)計分析

釆用RevMan5.3軟件進行數據分析。首先根據P≤0.1對納入試驗采取異質性檢驗,反之予固定效應模型合成數據。當試驗研究存在統(tǒng)計學異質性，則需要分析出異質性的來源。若無臨床或方法學異質性，就選用隨機效應模型合成數據。連續(xù)變量采用均數差MD；分類變量采用RR，兩者效應量均用95%CI表示。P≤0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。若各項試驗有顯著的臨床異質性，則只能描述性分析，無法Meta分析。若納入文獻達10篇以上，可做漏斗圖分析以觀察發(fā)表偏倚情況，兩側漏斗圖不對稱表明存在著發(fā)表偏倚，反之則無。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

按照檢索策略，初步檢索到相關文獻345篇。然后嚴格遵循納入排除標準并通讀全文，將不合要求的文獻嚴格按納入排除標準剔除，最終納入文獻14篇，均為國內發(fā)表的中文文獻。文獻檢索的流程見圖1。

圖1 中醫(yī)外治法治療PIC文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻特征

納入文獻的具體特征見表3。

表3 納入文獻特征

續(xù)表3

2.2.1 研究類型

納入的14篇文獻均為國內發(fā)表的RCT文獻，語種為中文。

2.2.2 研究對象

納入的14篇RCT中，試驗對象均為成人。所有的納入病例均有明確的診斷標準，為門診或住院病例。

2.2.3 干預措施

中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥為試驗組干預措施；對照組干預措施為中藥。

2.2.4 結局指標

包括總有效率，中醫(yī)癥候總積分，癥狀起效時間、治療后第3、6、9、12天中醫(yī)癥候積分，癥狀消失時間、復發(fā)率、不良反應率、生存質量情況、咳嗽VAS評分、咳嗽緩解時間和消失時間、痰上清液中P物質濃度、LCQ評分、分泌型免疫球蛋白A濃度檢測等。

2.3 文獻質量評價

納入文獻的質量普遍偏低,僅有1篇文獻Jadad評分≥4分,為高質量文獻，詳見表4。本研究納入RCT的偏倚風險評估見表5。圖2、圖3分別為偏倚分析和偏倚總結。

表4 納入RCT的Jadad評分量表

表5 納入RCT的偏倚風險評估

圖2 納入RCT的偏倚分析

圖3 偏倚風險總結

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

符合納入標準的RCT有14篇，其中兩篇論文(范育齡2010、張敏2018)未提及總有效率。其余12篇的異質性檢驗結果顯示P>0.1，提示無統(tǒng)計學異質性,故釆用固定效應模型分析。Meta分析顯示兩組總有效率的RR=1.15，95%CI[1.10，1.20]，Z=5.93，P<0.000 01，具有統(tǒng)計學意義，表明中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥治療感染后咳嗽與單用中藥相比在總有效率方面占有優(yōu)勢。具體情況見圖4。

圖4 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥總有效率Meta分析

2.4.2 LCQ積分

符合納入標準的RCT有2篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示有明顯統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示兩組LCQ積分的WMD=3.75，95%CI[-0.26，7.76]，Z=1.83，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組治療時在咳嗽癥狀消失時間方面沒有明顯優(yōu)勢。具體情況見圖5。

圖5 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥LCQ積分Meta分析

2.4.3 中醫(yī)證候積分

符合納入標準的RCT文獻中，把咳嗽、咳痰、咽癢、治療第3、6、9、12天中醫(yī)證候積分及中醫(yī)證候總積分進行亞組分析，其中第一、三、五組，其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，具有統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示咳嗽、咳痰、咽癢、中醫(yī)證候總積分、治療后第12天中醫(yī)證候積分具有統(tǒng)計學意義，提示試驗組治療教對照組占優(yōu)勢，而治療后第3、6、9天中醫(yī)證候積分提示試驗組與對照組無統(tǒng)計學意義。具體情況見圖6。

圖6 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的中醫(yī)證候積分Meta分析

2.4.4 咳嗽癥狀積分

符合納入標準的RCT文獻中，把咳嗽癥狀總積分、日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分進行亞組分析，其中第一組異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，具有統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示咳嗽癥狀總積分、日間積分、夜間積分，P<0.05，有統(tǒng)計學意義，提示試驗組治療較對照組占優(yōu)勢。具體情況見圖7。

圖7 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的咳嗽癥狀積分Meta分析

2.4.5 咳嗽VAS積分

符合納入標準的RCT有2篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示有明顯統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示咳嗽VAS積分的WMD=-0.96，95%CI[-1.65，-0.26]，Z=2.7，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，說明兩組治療在咳嗽癥狀消失時間方面，試驗組占優(yōu)勢。具體情況見圖8。

圖8 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥咳嗽VAS積分Meta分析

2.4.6 誘導痰上清液中P物質濃度

符合納入標準的RCT有3篇,其異質性檢驗結果顯示P>0.1，I2<50%，提示不具有統(tǒng)計學異質性,故釆用固定效應模型分析。Meta分析顯示誘導痰上清液中P物質濃度積分的WMD=-39.48，95%CI[-40.68，-32.28]，Z=64.59，P<0.000 01，具有統(tǒng)計學意義，說明中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥比單用中藥治療感染后咳嗽，在該方面占優(yōu)勢。具體情況見圖9。

圖9 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥誘導痰上清液中P物質濃度Meta分析

2.4.7 復發(fā)率

符合納入標準的RCT有5篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示具有統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯復發(fā)率的RR=0.67，95%CI[0.18，2.47]，Z=0.61，P>0.05，無統(tǒng)計學意義，說明兩組治療方案在感染后咳嗽患者的復發(fā)率方面不占優(yōu)勢。具體情況見圖10。

圖10 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的復發(fā)率Meta分析

2.4.8 生存質量評分

孫麗2014文獻中把兩組的患者生存質量細分為軀體疼痛、生理機能、生理職能、一般健康等方面進行比較。筆者將它們進行亞組分析。具體情況見圖11。

圖11 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的生存質量評分Meta分析

2.4.9 治療天數

范育玲2010文獻中，將試驗組和對照組達到痊愈標準的療程天數作比較，結果顯示中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥治療感染后咳嗽比單用中藥，可縮短治療時間。具體情況見圖12。

圖12 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的治療天數Meta分析

2.4.10 分泌型免疫球蛋白A濃度檢測

張敏2018文獻中，描述將兩組干預2周后分泌型免疫球蛋白A濃度比較，兩組治療統(tǒng)計學意義。具體情況見圖13。

圖13 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的分泌型免疫球蛋白A濃度檢測Meta分析

2.4.11 咳嗽緩解時間

符合納入標準的RCT有3篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示具有統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯咳嗽緩解時間的RR=-1.82，95%CI[-2.57，-1.08]，Z=4.81，P<0.000 01，具有統(tǒng)計學意義，說明中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥治療比中藥治療感染后咳嗽患者在咳嗽緩解時間方面占優(yōu)勢。具體情況見圖14。

圖14 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的咳嗽緩解時間Meta分析

2.4.12 不良反應

符合納入標準的RCT有2篇,其異質性檢驗結果顯示P>0.1，提示無明顯統(tǒng)計學異質性,故釆用固定效應模型分析。Meta分析顯咳嗽緩解時間的RR=0.50，95%CI[0.18，1.42]，Z=1.30，P>0.05，無統(tǒng)計學意義，說明兩組治療方案治療感染后咳嗽患者不良反應方面無明顯差異。具體情況見圖15。

圖15 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的不良反應Meta分析

2.4.13 癥狀起效時間

范育玲2010文獻中，描述將試驗組和對照組癥狀起效時間作比較，表明試驗組起效時間更快。具體情況見圖16。

圖16 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的癥狀起效時間Meta分析

2.4.14 咳嗽消失時間

符合納入標準的RCT有3篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示具有統(tǒng)計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯咳嗽消失時間的WMD=-2.48，95%CI[-3.99，-0.98]，Z=3.23，P<0.05，提示試驗組占優(yōu)勢。具體情況見圖17。

圖17 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥的咳嗽消失時間Meta分析

2.5 發(fā)表性偏倚分析

本次Meta分析采用Revman5.3軟件制作漏斗圖來評估納入文獻中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥比較中藥治療感染后咳嗽總有效率有無發(fā)表性偏倚，如圖18所示。

圖18 中醫(yī)外治法+中藥VS中藥治療PIC總有效率的漏斗圖

通過分析以上漏斗圖，可以看出中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥治療感染后咳嗽的RCT總有效率漏斗圖分析不均勻對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，考慮存在發(fā)表偏倚或方法學質量低下。

2.6 安全性評價

納入的14篇文獻，其中9篇(范育玲2010、陶建峰2013、孫麗2014、陶建峰2015、高國勝2016、胡倩2016、胡倩②2016、鄔學斌2017、張敏2018)均未描述試驗組治療過程中的不良反應，而有5篇文獻(王亞麗2008、劉玉2009、宋蘋2009、尹超群2017、朱士紅2018)提示試驗組出現輕微不良反應，以皮膚瘀青出現最為頻繁，癥狀輕，經休息可自愈。說明中醫(yī)外治法治療感染后咳嗽的不良反應小，安全程度較高。

3 討論

3.1 本系統(tǒng)評價的局限性

3.1.1 涉及的干預措施比較繁雜

如試驗組干預措施：7篇(鄔學斌2017、尹超群2017、朱士紅2018)為中藥+穴位貼敷治療；4篇(高國勝2016)為中藥+穴位拔罐治療；4篇為(胡倩2016、胡倩②2018、張敏2018)“宣肺止嗽湯”+刮痧；2篇(陶建峰2013、陶建峰2015)為中藥+艾灸，1篇(孫麗2014)為中藥+針灸背俞穴，取針后留罐；2篇(王亞麗2008、劉玉2009)為腹針+中藥組；1篇(宋蘋2009)為腹針組+TDP照射針刺部位；1篇(范育玲2010)為中藥+針灸療法包括(針刺、火罐、穴位注射)；由此可見，干預措施較多，而類似干預措施文獻較少，故將中醫(yī)外治法籠統(tǒng)歸為一種試驗組干預措施。而對照組干預措施亦有多種形式，如中成藥有強力枇杷露、消炎止咳片，中藥包括咳喘六味合劑口服、經驗法“宣肺止嗽湯”、止嗽散和自擬方等，在本系統(tǒng)評價中，把中成藥歸于中藥類別；中醫(yī)外治法種類繁多，而臨床專項研究較少，缺乏具體比較中醫(yī)外治法的RCT文獻，可能存在一定偏倚。

3.1.2 納入文獻質量普遍較低

1)總共納入14篇RCT文獻，共1 167例患者，其中僅有1篇為高質量論文。2)盲法使用匱乏，其中僅1篇涉及盲法且盲法正確，余皆未提及盲法的使用，納入的文獻均未提及分配隱藏，3篇論文只提及隨機系列，并未交代隨機系列的具體方法，1篇論文未涉及隨機或隨機方法不恰當，實施者、試驗者、測量者和統(tǒng)計者在試驗過程中是否施加了影響，無從得知，可見存在一定的偏倚風險。3)本文納入的均為中文文獻，缺乏國外相關文獻研究數據，亦可能存在發(fā)表偏倚。4)有些文獻失訪、脫落病例記錄信息不全，隨訪情況記錄不清楚。

3.2 本研究的存在的不足

本系統(tǒng)評價收集14篇RCT文獻，納入位患者，其中僅1篇為高質量論文，且全部為中文文獻，樣本量較少，文獻質量較低，缺乏大樣本、多中心的RCT，文獻證據強度較弱，尚不足以為臨床中醫(yī)外治法治療PIC提供最恰當的臨床依據。在進行該系統(tǒng)評價時，對于質量方法學評價為unclear的現象，并未聯(lián)系其作者詳問具體措施和方法，可能存在一定偏倚。

3.3 啟示和對未來展望

本文納入的文獻較少，研究數據和試驗偏少，研究者盲法和分配隱藏較少提及，干預措施的時間亦普遍較短，隨訪時間不長，可能存在延后的、未檢測得到的并發(fā)癥現象，發(fā)表的論文存在一定的偏倚。建議今后研究應盡可能大樣本、多中心、高質量，且設計方案時應實施正確的隨機、盲法、分配隱藏，對脫落、失訪的病例詳細記錄原因，對病例進行隨訪，隨訪時間應適當偏長，記錄不良反應、復發(fā)率等來提高文獻質量，減少偏倚風險；對實施系統(tǒng)評價研究者而言，對不清楚的情況和論文信息不夠齊全時，應該聯(lián)系作者，詳問具體信息，以保證納入文獻的真實可靠，減少偏倚風險。

醫(yī)療資源的有限、現代生活的快節(jié)奏、患者就診的高需求，這些均對醫(yī)生執(zhí)行最佳醫(yī)療的行為提出了高要求。隨著高質量的RCT文獻不斷增多，循證醫(yī)學的不斷發(fā)展和完善，必將為中醫(yī)的臨床療效提供更有力的循證依據，但臨床上不能完全依賴于循證醫(yī)學，一味遵循循證方案，應充分考慮地域特點、個人體質、患者家庭經濟及醫(yī)療要求等方面靈活實施個體化治療方案。

4 結論

本研究中醫(yī)外治法聯(lián)合中藥治療感染后咳嗽與中藥比，在總有效率、中醫(yī)癥候積分、緩解時間和治療天數等方面有優(yōu)勢研究結論較為客觀，但納入RCT文獻的總樣本量偏少，文獻方法學質量不高，需要更多高質量的RCT試驗進行驗證。