蔡妙甜， 范春蕾， 李 磊， 丁惠國(guó)， 董培玲

肝膿腫是由細(xì)菌、真菌、寄生蟲等病原體經(jīng)各種途徑侵入肝臟實(shí)質(zhì)導(dǎo)致的化膿性病變[1]，是常見的肝臟感染性疾病。資料顯示美國(guó)肝膿腫年發(fā)病率約為3.6/10萬，且每年以平均4.1%的速度增長(zhǎng)[2]。免疫缺陷是肝膿腫患者發(fā)病及死亡的重要危險(xiǎn)因素之一[3]。艾滋病合并肝膿腫的患者人數(shù)也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。為進(jìn)一步闡述這類患者的臨床和預(yù)后特點(diǎn)，本研究對(duì)艾滋病及非艾滋病肝膿腫患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性對(duì)照分析。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

篩選2013年1月-2018年8月于北京佑安醫(yī)院住院的肝膿腫患者，要求：①年齡≥18歲；②病歷資料完整；③排除合并肝硬化、肝膽系統(tǒng)腫瘤或有肝膽系統(tǒng)介入治療、支架植入、肝移植病史者；④排除6個(gè)月內(nèi)有神經(jīng)系統(tǒng)、心、肺、胃腸手術(shù)或腫瘤放、化療史的患者。肝膿腫診斷主要基于臨床癥狀及體征、影像學(xué)（B超、CT或MRI）及微生物培養(yǎng)（肝膿液和/或血液）結(jié)果。艾滋病患者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)頒布的《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[4]。納入患者按有無艾滋病分為艾滋病組和對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 通過院內(nèi)電子病歷系統(tǒng)采集患者主要臨床表現(xiàn)、基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、入院24 h內(nèi)急性生理和慢性健康評(píng)分（APACHE Ⅱ評(píng)分）和序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）、影像學(xué)（B超、CT或MRI）檢查、肝膿液/血液培養(yǎng)結(jié)果、治療與療效、合并癥與并發(fā)癥、院內(nèi)死亡情況等。

療效評(píng)估截止至出院時(shí)，判定標(biāo)準(zhǔn)為：①痊愈，指癥狀、體征消失，膿腫完全吸收；②顯效，指癥狀、體征消失，膿腫明顯吸收（治療前后肝膿腫灶最長(zhǎng)徑減少≥50%）；③好轉(zhuǎn)，指癥狀、體征好轉(zhuǎn)，膿腫有所吸收（治療前后肝膿腫灶最長(zhǎng)徑減少＜50%）；④無效，指癥狀、體征、膿腫體積無明顯變化甚至加重；⑤死亡。痊愈、顯效和好轉(zhuǎn)視為治療有效。治療無效及院內(nèi)死亡視為不良預(yù)后。

1.2.2 肝膿液、血液培養(yǎng)污染菌鑒定 肝膿液、血液標(biāo)本采集嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作并床旁接種培養(yǎng)瓶（美國(guó)BD公司）。同一患者同種標(biāo)本同時(shí)多瓶培養(yǎng)或多日多次培養(yǎng)出同一菌種按1株計(jì)算。肝膿液/血液培養(yǎng)檢出皮膚常見定植菌如凝固酶陰性葡萄球菌、棒狀桿菌等時(shí)，如符合以下至少一項(xiàng)條件可判定為污染菌：①無明顯發(fā)熱和危險(xiǎn)因素（如免疫功能低下）；②雖有上述危險(xiǎn)因素但隨后多次培養(yǎng)證明為其他病原菌；③長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)后報(bào)陽，或連續(xù)多日多次培養(yǎng)，僅1次為皮膚定植菌群，或1次培養(yǎng)分離出2種及以上皮膚菌群；④使用敏感抗菌藥物治療無效。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0版進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布且方差齊性資料組間差異比較采用Student'st檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊資料組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；單因素及多因素逐步logistic回歸分析用于評(píng)估患者發(fā)生院內(nèi)死亡或不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入肝膿腫病例154例，艾滋病組84例，對(duì)照組70例。兩組患者性別、年齡和發(fā)病時(shí)間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 艾滋病組和對(duì)照組患者基本情況Table 1 Clinical characteristics of liver abscess patients with or without AIDS

2.2 臨床表現(xiàn)

艾滋病組84例患者主要癥狀體征包括：發(fā)熱（80例，95.2%）、畏寒（54例，64.3%）、納差（47例，56.0%）、腹痛（38例，45.2%）、寒戰(zhàn)（32例，38.1%）、乏力（29例，34.5%）、咳嗽（24例，28.6%）、體重減輕（21例，25.0%）、肝區(qū)壓痛（20例，23.8%）、呼吸困難（18例，21.4%）、咯痰（15例，17.9%）、腹瀉（13例，15.5%）、腹脹（9例，10.7%）、黃疸（2例，2.4%）等。與艾滋病組相比，對(duì)照組70例中腹痛（18例，25.7%）、咳嗽（10例，14.3%）、體重減輕（8例，11.4%）的發(fā)生率較低，而乏力（37例，52.9%）、腹脹（17例，24.3%）的發(fā)生率較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他癥狀體征的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

艾滋病組和對(duì)照組患者體溫高峰均值分別為（39.6±0.1）℃和（39.5±0.1）℃，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兩組患者自我院開始治療肝膿腫至體溫恢復(fù)正常的時(shí)間間隔分別為（8.5±1.3）d和（3.5±0.6）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

艾滋病組常見異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白蛋白（ALB）降低、CRP升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）升高、PCT升高、中性粒細(xì)胞比例升高等。與對(duì)照組相比，艾滋病組CRP升高、中性粒細(xì)胞比例升高、WBC升高的發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 艾滋病組和對(duì)照組患者常見異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Table 2 Laboratory abnormalities in liver abscess patients with or without AIDS[n (%)]

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)

艾滋病組和對(duì)照組影像學(xué)表現(xiàn)見表3。艾滋病組多發(fā)肝膿腫比例、病灶分葉/分隔比例均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 病原學(xué)檢測(cè)

艾滋病組肝膿液、血液培養(yǎng)陽性率分別為15.2%（10/66）、5.6%（4/71），培養(yǎng)雙陽性率為5.7%（3/53）。共檢出菌株19株：肝膿液培養(yǎng)檢出9株凝固酶陰性葡萄球菌（其中4株為污染菌），2株白念珠菌，1株近平滑念珠菌和1株肺炎克雷伯菌；血培養(yǎng)檢出5株凝固酶陰性葡萄球菌（均為污染菌）和1株杰氏棒狀桿菌（肝膿腫后導(dǎo)管相關(guān)菌血癥），均不計(jì)入肝膿腫相關(guān)病原菌。最終確認(rèn)8例患者檢出9株病原菌，單一菌感染者7例，復(fù)數(shù)菌（≥2種）感染者僅1例。

表3 艾滋病組和對(duì)照組患者影像學(xué)表現(xiàn)Table 3 Imaging findings in liver abscess patients with or without AIDS

對(duì)照組肝膿液、血液培養(yǎng)陽性率分別為79.4%（27/34）和22.0%（13/59），雙陽性率34.8%（8/23）。共檢出菌株40株，其中2株表皮葡萄球菌（血培養(yǎng)）被判定為污染菌。最終確認(rèn)30例患者檢出38株病原菌。兩組病原菌分布情況見表4。

表4 艾滋病組和對(duì)照組肝膿液、血液培養(yǎng)病原菌分布Table 4 Distribution of pathogens isolated from liver pus or blood culture in liver abscess patients with or without AIDS

2.6 合并癥及并發(fā)癥

艾滋病組和對(duì)照組存在合并癥和/或并發(fā)癥的患者分別為76例（90.5%）和67例（95.7%）。兩組主要合并癥、并發(fā)癥發(fā)生率見圖1。艾滋病組合并肝外真菌感染、肝外結(jié)核、扁桃體炎的比例明顯高于對(duì)照組，合并2型糖尿病、脂肪肝的比例明顯低于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 艾滋病組和對(duì)照組主要合并癥、并發(fā)癥發(fā)生率Figure 1 Incidence of major complications in AIDS and non-AIDS groups

2.7 治療及療效

艾滋病組和對(duì)照組抗菌藥物治療患者分別為83例（98.8%）和68例（97.1%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。艾滋病組多種抗菌藥物聯(lián)合治療率、經(jīng)皮抽吸/引流/手術(shù)治療率均明顯高于對(duì)照組（83.1%比57.4%，P＜0.001；82.1%比55.7%，P＜0.001）。

艾滋病組和對(duì)照組治療有效率分別為89.3%、97.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組內(nèi)不同治療方式下、兩組間相同治療方式下的治療有效率兩兩對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但艾滋病組內(nèi)經(jīng)皮抽吸/引流/手術(shù)治療的患者院內(nèi)病死率明顯低于單純抗菌藥物治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.9%比20.0%，P＜0.05）。見表5。

表5 艾滋病組和對(duì)照組不同治療方案療效情況Table 5 Ef ficacy of different therapeutic approaches in liver abscess with AIDS or without AIDS

2.8 預(yù)后及相關(guān)危險(xiǎn)因素

艾滋病組院內(nèi)病死率為6.0%，死因包括嚴(yán)重膿毒癥3例，淋巴瘤1例，肺孢菌肺炎1例。對(duì)照組院內(nèi)病死率為1.4%，死因?yàn)閲?yán)重膿毒癥。艾滋病組和對(duì)照組不良預(yù)后率分別為10.7%和2.9%。兩組間院內(nèi)病死率、不良預(yù)后率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

經(jīng)單因素及多因素逐步logistic回歸分析，艾滋病組及對(duì)照組均未能檢出患者院內(nèi)死亡相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；艾滋病組不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括出現(xiàn)膿毒性休克、呼吸衰竭、氣腔形成；對(duì)照組不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為呼吸衰竭。見表6。

表6 艾滋病組和對(duì)照組不良預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素Table 6 Predictors for adverse outcome of liver abscess in AIDS and non-AIDS groups

3 討論

研究顯示糖尿病、惡性腫瘤、肝腎疾病、免疫抑制狀態(tài)、男性、高齡、使用質(zhì)子泵抑制劑等是肝膿腫發(fā)病的高危因素[2-3，5-6]，而艾滋病患者發(fā)生肝膿腫的危險(xiǎn)因素目前尚不明確。本研究顯示，艾滋病肝膿腫患者以年輕男性為主，這與艾滋病好發(fā)人群特點(diǎn)吻合。此外，艾滋病與非艾滋病肝膿腫患者在肝外真菌、結(jié)核、扁桃體炎、糖尿病、脂肪肝等疾病患病率上各不相同，而這可能與兩組患者在肝膿腫發(fā)病原因、感染途徑及病原譜上的差異有關(guān)。

肝膿腫是由各種病原體通過膽道、血流、臨近臟器播散等途徑侵犯肝臟實(shí)質(zhì)所致，而部分難以確認(rèn)感染來源的病例則被定義為隱源性肝膿腫。研究指出，糖尿病、肺炎克雷伯菌感染與隱源性肝膿腫間關(guān)系密切[7]。本研究顯示隱源性肝膿腫比例、2型糖尿病患病率及肺炎克雷伯菌檢出率在對(duì)照組中較高，但三者間相關(guān)性并未得到證實(shí)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，近年來肺炎克雷伯菌在我國(guó)化膿性肝膿腫患者中檢出率明顯上升，已成為致肝膿腫的首要病原菌，其他常見病原菌還包括大腸埃希菌、葡萄球菌等[8]。本研究中對(duì)照組患者病原學(xué)結(jié)果與上述結(jié)論一致。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于艾滋病肝膿腫的病原學(xué)研究報(bào)道較少。Wiwanitkit等[9]指出，艾滋病肝膿腫患者肝膿液中革蘭陰性菌檢出率達(dá)43.5%，其中肺炎克雷伯菌占50%，革蘭陽性菌檢出率僅為4.3%（均為葡萄球菌），其余為結(jié)核分枝桿菌（21.7%）及溶組織阿米巴（17.4%）。與以上研究結(jié)果不同，本研究中艾滋病肝膿腫患者病原菌以凝固酶陰性葡萄球菌為主，其次為念珠菌及肺炎克雷伯菌。艾滋病與非艾滋病肝膿腫患者病原譜存在明顯差異，而這一差異形成原因可能與艾滋病患者肝膿腫感染途徑有關(guān)。凝固酶陰性葡萄球菌廣泛存在于人體皮膚、黏膜等組織表面，其產(chǎn)生的黏質(zhì)有利于細(xì)菌黏附于光滑表面形成生物膜，保護(hù)菌體抵御機(jī)體免疫系統(tǒng)及抗菌藥物的作用，有利于病原菌定植致病，這也是凝固酶陰性葡萄球菌易致呼吸道與泌尿生殖道或留置各種導(dǎo)管的患者發(fā)生感染的主要原因[10]。艾滋病患者感染凝固酶陰性葡萄球菌比例高可能與患者免疫功能低下，致病菌易通過皮膚、黏膜、呼吸系統(tǒng)或院內(nèi)獲得等途徑侵入機(jī)體有關(guān)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，艾滋病患者血液培養(yǎng)除馬爾尼菲籃狀菌、新生隱球菌外，以凝固酶陰性葡萄球菌為主的革蘭陽性菌檢出率可達(dá)14.7%，而大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌檢出率僅為1.4%及1.0%[11]。韋善求等[12]研究也提示艾滋病患者血液標(biāo)本中以葡萄球菌為主的革蘭陽性菌檢出率高于以大腸埃希菌為主的革蘭陰性菌。然而，以上研究結(jié)果是否與艾滋病肝膿腫患者病原譜一致還有待進(jìn)一步研究。

需指出的是，本研究中艾滋病組患者肝膿液及血液培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌檢出率明顯高于同時(shí)期入院的非艾滋病患者，目前尚缺乏區(qū)分其中病原菌及污染菌的理想手段，按常規(guī)污染菌判定標(biāo)準(zhǔn)可能存在夸大污染菌比例、遺漏重要病原學(xué)信息的風(fēng)險(xiǎn)。另外，復(fù)數(shù)菌檢出率高，肝膿液與血液檢出菌種一致性差也是本研究中艾滋病組患者病原學(xué)結(jié)果的顯著特點(diǎn)。這一特點(diǎn)在Fì lice等[13]的報(bào)道中也曾提及，他們還認(rèn)為，在指導(dǎo)艾滋病肝膿腫患者抗菌藥物治療方面，肝膿液提供的病原學(xué)證據(jù)比血液更豐富、可靠 。

肝膿腫臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)熱、畏寒寒戰(zhàn)、腹痛等癥狀在艾滋病或非艾滋病患者中發(fā)生率均較高。由于艾滋病患者免疫缺陷及易感病原體類型不同可能導(dǎo)致其感染應(yīng)答反應(yīng)異于非艾滋病患者，例如，艾滋病患者出現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例升高的發(fā)生率偏低、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)等。影像學(xué)上，非艾滋病肝膿腫患者病灶呈多發(fā)、分葉/分隔的比例更高，而出現(xiàn)氣腔、肝/門靜脈血栓、與鄰近組織形成竇道/瘺管等的比例與艾滋病肝膿腫患者相近。研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌相關(guān)肝膿腫患者CT表現(xiàn)肝膿腫灶分隔或氣腔形成的比例明顯高于其他病原菌感染的肝膿腫患者[14-15]。還有學(xué)者認(rèn)為肝膿腫灶呈厚壁、有分隔、氣腔、門靜脈血栓或膽道瘺形成等可能是肝臟惡性腫瘤的潛在信號(hào)[16]，須注意鑒別。

CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與艾滋病患者高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）時(shí)機(jī)有關(guān)，是評(píng)價(jià)機(jī)體免疫狀態(tài)和病程進(jìn)展、判斷抗病毒治療效果及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者臨床并發(fā)癥的重要依據(jù)[4]。阿米巴肝膿腫被證實(shí)與CD4+T淋巴細(xì)胞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，合并阿米巴肝膿腫的HIV-1感染者中，溶組織阿米巴抗原可通過樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)CD4+CD25+T細(xì)胞抑制抗原特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致HIV-1感染者對(duì)侵襲性阿米巴病的易感性增加[17]。但這類患者中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV載量與肝膿腫療效、患者病死率間無明確相關(guān)性[18]。艾滋病患者發(fā)生其他類型肝膿腫與CD4+T淋巴細(xì)胞間的關(guān)系尚沒有定論。從本研究數(shù)據(jù)來看，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HAART與艾滋病肝膿腫患者的短期預(yù)后無關(guān)，但HAART治療有利于降低機(jī)會(huì)性感染及某些腫瘤的發(fā)生率，可能有利于減少艾滋病患者肝膿腫發(fā)生及改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。

無論艾滋病或非艾滋病肝膿腫患者，抗感染藥物聯(lián)合經(jīng)皮抽吸/引流/手術(shù)治療有效率均高于單純抗感染藥物治療有效率，且聯(lián)合經(jīng)皮抽吸/引流/手術(shù)治療似可降低艾滋病肝膿腫患者院內(nèi)病死率，因此對(duì)該類患者具有極其重要的治療價(jià)值。艾滋病肝膿腫患者易發(fā)生多重、多部位感染，藥物治療方案更為復(fù)雜，對(duì)此類患者應(yīng)加強(qiáng)針對(duì)革蘭陽性菌、真菌、分枝桿菌等的抗感染藥物治療，并積極推廣經(jīng)皮抽吸/引流作為必要治療手段。

近年來報(bào)道肝膿腫的病死率為5.6%～15%[2，19-21]。本研究中非艾滋病肝膿腫患者院內(nèi)病死率低于上述水平，這可能與研究對(duì)象中排除肝硬化、肝移植、肝膽系統(tǒng)腫瘤等患者有關(guān)?？赡苁軜颖玖枯^小、院內(nèi)病死率較低等因素的影響，本研究未能發(fā)現(xiàn)與各組肝膿腫患者院內(nèi)病死相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而以往研究顯示，非艾滋病肝膿腫患者死亡高危因素主要包括高齡[2]、男性[22]、肝硬化[2]、肝膿腫破裂[22]、惡性腫瘤[22]、腎功能衰竭[2，23]、糖尿病[2]、呼吸窘迫[22]、膿毒癥[24]、多重耐藥菌感染[21]、氣腔形成[7，21]等?？傊?，艾滋病肝膿腫患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，當(dāng)艾滋病患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛等癥狀時(shí)需警惕肝膿腫的發(fā)生，及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)及病原學(xué)檢查，且充分考慮結(jié)核、真菌、阿米巴等病原體感染的可能性，采取針對(duì)性抗感染治療，及時(shí)進(jìn)行經(jīng)皮肝膿腫抽吸/引流可能有利于改善患者預(yù)后。