浙江省中醫(yī)院 杭州 310006

1 對象和方法

1.1 對象 通過醫(yī)院海泰電子病歷HIS系統(tǒng)的回顧性檢索，選擇2015年1月至2018年1月就診于我院風(fēng)濕免疫科的SS確診患者195例，所有患者診斷均根據(jù)歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)（European League against Rheumatism,EULAR）2010年修訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，且均完成PGUS，其中原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjgren’s syndrome，pSS）123例（即 pSS組），男 11 例、女 112 例，年齡 28～74歲，平均（54.6±12.1）歲；繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sjgren’s syndrome，sSS）72例（即sSS組），男9例、女 63例，年齡29～74歲，平均（53.2±11.7）歲，其中繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡20例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎28例、系統(tǒng)性硬化16例、肌炎8例。排除標(biāo)準(zhǔn)：頸部、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變、移植物抗宿主病、免疫球蛋白 G4（immunoglobulinG4，IgG4）相關(guān)性疾病的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 患者資料收集 分別從以下3方面收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的SS患者臨床資料。

1.2.1.1 臨床癥狀體征 患者口干情況采用Thomson等[6]開發(fā)的口干量表（xerostomia inventory，XI）進(jìn)行評分（11～55分）?；颊呖傮w病情采用視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）進(jìn)行計(jì)量，評分范圍 0～10分，病情越重，評分越高，病情穩(wěn)定0分；病情高度活動(dòng)并累及2個(gè)及以上系統(tǒng)10分。患者病程長短評分：1年以內(nèi)為 1分、1～3年為 2分、3～6年為 3分、6～9年為4分、10年及以上為5分。伴隨癥狀評分包括眼干、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、肺間質(zhì)病變、間質(zhì)性腎炎、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)累及。眼干：（1）濾紙?jiān)囼?yàn)：5mm/5mins以下1分、5mm/5mins以上0分；（2）角膜熒光染色評分：無著染點(diǎn)0分、1～5個(gè)著染點(diǎn)1分、6～30個(gè)著染點(diǎn)2分、大于30個(gè)著染點(diǎn)3分，著染點(diǎn)有融合、著染點(diǎn)位于瞳孔區(qū)或出現(xiàn)絲狀角膜炎則在上述著染點(diǎn)數(shù)量評分基礎(chǔ)上各加1分。關(guān)節(jié)肌肉疼痛：有為1分、無為0分；肺間質(zhì)病變：有為1分、無為0分；間質(zhì)性腎炎：有為1分、無為0分；血液系統(tǒng)累及：有為1分、無為0分；神經(jīng)系統(tǒng)累及：有為1分、無為0分。

1.2.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 包括紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hypersensitivity-C reaction protein，hs-CRP）、血清淀粉樣蛋白（serum amyloid protein，SAA）等炎癥指標(biāo)水平；血清類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、補(bǔ)體-3/4（complement-3/4，C3/C4）、IgG 水平；抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）滴度、抗干燥綜合征 A（anti-Sjgren syndrome A,anti-SSA）、抗SSB抗體陽性強(qiáng)度（歐蒙法：+～+++）、FS（無淋巴細(xì)胞浸潤：0 分、輕微：1 分、中度，但＜1個(gè)灶：2分、≥1個(gè)灶但＜2個(gè)灶：3分、≥2個(gè)灶：4分）。

1.2.1.3 PGUS 采用日本ALOKA彩色超聲掃描儀，探頭頻率 8～13MHz,檢測雙側(cè)腮腺，結(jié)果評定參照文獻(xiàn)[7]中的涎腺超聲簡化評分系統(tǒng)。0分：正常腺體，回聲均勻；1分：實(shí)質(zhì)回聲減弱，輕度不均勻，可見少許高回聲線；2分：實(shí)質(zhì)回聲明顯不均勻，彌漫分布的低回聲結(jié)節(jié)，直徑＜2mm，高回聲線增多；3分：結(jié)節(jié)狀低回聲區(qū)增大融合，直徑2～6mm，高回聲線分布雜亂；4分：低回聲結(jié)節(jié)＞6mm，或腺體萎縮，多發(fā)高回聲線。

1.2.2 益氣消毒方對SS患者的影響 在上述195例患者中篩選出曾經(jīng)連續(xù)以益氣消毒方加減治療，并在治療前后均行PGUS者85例，作為益氣消毒方組，其中pSS患者67例、sSS患者18例。益氣消毒方為我院風(fēng)濕免疫科協(xié)定處方：由黃芪、黨參、白術(shù)、野菊花、金銀花、連翹、郁金、川芎等組成，水煎服，每次200mL，每日2次，療程共3個(gè)月。對益氣消毒方組患者治療前后的PGUS表現(xiàn)及相關(guān)臨床特征進(jìn)行比較，并進(jìn)一步與未服用益氣消毒方的患者110例（非益氣消毒方組），包括未服中藥以及服用非益氣消毒方的其他中藥制劑者進(jìn)行比較。患者臨床特征均經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析進(jìn)行篩選，包括XI評分、高IgG血癥、抗SSA抗體陽性強(qiáng)度、PGUS評分，其中FS雖有相關(guān)性，但臨床上操作困難，故未納入。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件錄入和分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析SS患者口干、齲齒情況及程度，病程長短，伴隨癥狀，炎癥指標(biāo)，抗體指標(biāo)與腮腺超聲評分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SS患者臨床資料比較 pSS患者在病程、XI評分、伴隨癥狀、濾紙?jiān)囼?yàn)、炎癥指標(biāo)、ANA滴度、抗SSA抗體陽性強(qiáng)度、C3、C4水平方面與sSS患者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而IgG水平、抗SSB抗體陽性強(qiáng)度和FS方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），尤其是RF水平、PGUS評分明顯高于sSS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示PGUS對pSS的診斷價(jià)值高。見表1。

2.2 pSS患者臨床表現(xiàn)與PGUS評分的相關(guān)性分析

表1 SS患者臨床資料比較

將123例pSS患者的PGUS評分與表1所涉及的各臨床數(shù)據(jù)通過Spearman檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，以r值大于0.5的因素作散點(diǎn)圖如下，分別為XI評分（r＝0.768，P＜0.05）、高 IgG 血癥（r＝0.773，P＜0.05）、FS（r＝0.697，P＜0.05）、抗 SSA 抗體陽性強(qiáng)度（r＝0.685，P＜0.05）。見圖 1-4。

圖1 PGUS評分與XI評分的相關(guān)性

圖2 PGUS評分與血清IgG水平的相關(guān)性

圖3 PGUS評分與FS的相關(guān)性

圖4 PGUS評分與抗SSA抗體陽性強(qiáng)度的相關(guān)性

2.3 益氣消毒方對SS患者臨床及輔助檢查指標(biāo)的影響 治療前益氣消毒方組與非益氣消毒方組在XI評分、PGUS評分、血清IgG水平、抗SSA抗體陽性強(qiáng)度4個(gè)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后益氣消毒方組的XI評分、PGUS評分較治療前顯著下降（P＜0.01），同時(shí)也低于非益氣消毒方組（P＜0.05），但血清IgG水平、抗SSA抗體陽性強(qiáng)度兩方面治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 益氣消毒方對SS患者腮腺超聲指標(biāo)的影響

3 討論

SS是一種常見的慢性自身免疫病，2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）在提出新的評分診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，提到了PGUS在SS臨床診斷中的意義，且提出伴有抗SSA抗體和（或）SSB抗體陽性、病理性Schirmer檢測、病理性刺激/非刺激流涎、口干VAS得分高的患者PGUS得分較高[4]。為進(jìn)一步探究PGUS與SS臨床特點(diǎn)的關(guān)系，筆者收集了2015年初至2018年初就診于我科的SS患者195例，將其超聲檢查結(jié)果及臨床特點(diǎn)，包括臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)檢查等進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示SS患者PGUS均出現(xiàn)不同程度的改變，尤其是在pSS患者中，提示PGUS在診斷pSS中的特異性較好。既往文獻(xiàn)報(bào)道涎腺超聲在pSS中應(yīng)用價(jià)值較高[3]，但是關(guān)于其在pSS和sSS中應(yīng)用的報(bào)道較少。Conec等[8]研究顯示，PGUS的陽性率在pSS和sSS患者中分別為62.8%和12.5%，從一定程度上支持了筆者關(guān)于PGUS所能提示的腮腺損傷在pSS患者中更為常見的研究結(jié)論。

相關(guān)性分析提示，PGUS異常表現(xiàn)，尤其是低回聲結(jié)節(jié)與彌漫性病變與臨床XI評分、抗SSA抗體陽性強(qiáng)度、高IgG血癥、FS呈正相關(guān)，提示涎腺超聲改變嚴(yán)重程度與唇腺的淋巴細(xì)胞浸潤及破壞程度高度一致，進(jìn)一步證實(shí)了PGUS有可能成為監(jiān)測SS疾病活動(dòng)度的有效評估手段。而與臨床伴隨癥狀及眼干程度（包括濾紙?jiān)囼?yàn)、角膜熒光染色評分）、CRP、SAA、ESR等炎癥指標(biāo)，以及RF、C3/C4、抗SSB抗體、ANA的血清水平無顯著相關(guān)性，這可能說明了抗SSA抗體，以及血清高濃度的IgG與淋巴細(xì)胞浸潤唾液腺之間有著更直接的關(guān)聯(lián)，其中機(jī)制有待后期研究進(jìn)一步明確。

在此基礎(chǔ)上，筆者進(jìn)一步篩選出曾連續(xù)服用我院協(xié)定處方“益氣消毒方”加減方劑滿3個(gè)月的SS患者，發(fā)現(xiàn)該方劑具有改善患者XI評分及PGUS評分的作用。SS屬于中醫(yī)“燥痹”“燥毒”的范疇，以陰虧為本，燥熱傷津?yàn)闃?biāo)，病程中漸出現(xiàn)虛、瘀、毒互結(jié)，后天之本脾胃受損，氣血生化乏源，熱邪內(nèi)侵，化生瘀毒，煎灼津液，內(nèi)則臟腑失養(yǎng)，外則官竅失潤[9]。益氣消毒方以健脾益氣之黃芪、黨參、白術(shù)為基礎(chǔ)，輔以野菊花、金銀花、連翹清熱解毒散結(jié)，并加以川芎、郁金疏肝活血，共奏益氣消毒、養(yǎng)陰通絡(luò)、改善口干之效。現(xiàn)代研究表明，黃芪、黨參、白術(shù)不但可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，尚可通過調(diào)整淋巴細(xì)胞活性，上調(diào)頜下腺水分子通道蛋白-5（aquaporin-5，AQP-5）的表達(dá)，以減少淋巴細(xì)胞對腮腺等外分泌腺的病理性浸潤[10]，配合活血通絡(luò)之品川芎、郁金走竄經(jīng)絡(luò)，共奏蕩滌百脈之效，并可助津液疏布全身。金銀花、野菊花、連翹除清熱抗炎之效外，尚能聯(lián)合黃芪、黨參、白術(shù)調(diào)節(jié)免疫功能紊亂，延緩淋巴細(xì)胞對腮腺的破壞[11]，從而緩解相關(guān)癥狀。

本研究仍有一定的局限性，首先本研究屬于單中心回顧性研究，納入者均來自于同一家三級甲等醫(yī)院，這可能導(dǎo)致患者的入選偏倚，即納入的都是疾病相對嚴(yán)重的患者；再者我院有著中醫(yī)中藥的診療優(yōu)勢，在浙江地區(qū)有著較大的SS患者群體，這意味著入選患者的病程、病情跨度大；同時(shí)回顧性研究無法嚴(yán)格控制相關(guān)干預(yù)指標(biāo)，使得在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在著無法避免的偏差；而且部分臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果目前尚無統(tǒng)一評分標(biāo)準(zhǔn)，特別是在臨床伴隨癥狀方面，尤其是一些嚴(yán)重并發(fā)癥，如神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)累及等，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)從而導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PGUS的異常改變與局灶性淋巴細(xì)胞浸潤性涎腺炎密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)上則與口干程度、血清IgG水平和抗SSA抗體滴度保持一致，而與其他SS病情活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)如ESR等無關(guān)。本研究再一次證實(shí)了PGUS在SS臨床診斷及病情評估中的價(jià)值，臨床上開展該檢查確實(shí)可降低早期SS的漏診率，減少了唇腺活檢等有創(chuàng)檢查帶來的不便。本研究同時(shí)初步證實(shí)了我院協(xié)定處方“益氣消毒方”在改善SS患者口干癥狀、腮腺病變方面確有一定效果，但其結(jié)果尚缺乏更具說服力的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步的研究方向?qū)⑹翘骄縋GUS是否有評價(jià)其他藥物療效的價(jià)值，以及進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究明確益氣消毒方治療SS的機(jī)制。