梁雪峰，王文輝，安玉姬，何偉娜，宋鵬遠(yuǎn)，龐敏，盛立軍，張衛(wèi)華

(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)南250031)

肺癌作為全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類生命健康，其發(fā)病率和死亡率占所有惡性腫瘤的18.74%和25.24%，并且在持續(xù)升高[1]。作為肺癌的最主要類型，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)可分為鱗癌(鱗狀細(xì)胞癌)和非鱗癌(腺癌、大細(xì)胞癌)，其中非鱗NSCLC占NSCLC的2/3。腫瘤驅(qū)動(dòng)基因可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)的肺癌領(lǐng)域最主要的驅(qū)動(dòng)基因有EGFR、EML4-ALK及ROS1。研究[2]發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC患者的治療手段非常有限，含鉑兩藥(順鉑/卡鉑)化療是其一線治療方案，但難以突破中位總生存期7～10個(gè)月的瓶頸。在一線化療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物突破了化療生存期短的瓶頸，提高了化療療效，抗血管生成藥物聯(lián)合一線化療藥物治療已成為晚期非鱗NSCLC患者的治療選擇之一。隨著抗血管生成藥物治療研究的深入，更多的抗血管生成藥物也應(yīng)用于臨床。研究[3]顯示，阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成藥物，在多種實(shí)體瘤中顯效明顯。但阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗NSCLC國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。我們選取3例驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗NSCLC患者，給予阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物治療，并進(jìn)行了臨床觀察?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料分析

3例患者均為男性，經(jīng)影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性(ⅢB～Ⅳ期)肺腺癌。3例患者身體狀態(tài)評(píng)分均≥80分，具有影像學(xué)評(píng)價(jià)的可測(cè)量客觀病灶，無(wú)侵入局部大血管的中心型腫瘤，血常規(guī)、肝腎功能等化驗(yàn)結(jié)果正常。3例患者均采用阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物(培美曲塞+鉑類方案)治療，其中阿帕替尼500 mg/d，餐后30 min口服1次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)或不可耐受的不良反應(yīng)；培美曲塞治療第1天500 mg/m2靜脈滴注；順鉑治療第1～3天75 mg/m2靜脈滴注或卡鉑治療第1天AUC5；每21天為1個(gè)治療周期。每1個(gè)周期進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

例1，男，50歲，2018年6月以咳嗽、咳痰、胸痛為首發(fā)癥狀入院，影像學(xué)檢查可見(jiàn)左肺上葉占位性病變，合并縱膈淋巴結(jié)腫大，行CT引導(dǎo)下肺腫物穿刺活檢術(shù)，病理免疫組化結(jié)果顯示：CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(散在+)、CK5/6(灶狀+)、P40(-)、Syn(-)、Ki67(20%～30%陽(yáng)性)。基因檢測(cè)結(jié)果顯示，驅(qū)動(dòng)基因EGFR、ALK、ROS1未發(fā)現(xiàn)融合突變。骨ECT檢查可見(jiàn)肋骨多發(fā)轉(zhuǎn)移。診斷為左肺腺癌Ⅳ期(縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移)。一線給予阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案治療，治療6周期后療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR)。治療過(guò)程中的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制Ⅲ級(jí)、胃腸道反應(yīng)Ⅱ級(jí)、手足反應(yīng)Ⅲ級(jí)、高血壓Ⅲ級(jí)、蛋白尿Ⅱ級(jí)。治療6周期后調(diào)整治療方案為阿帕替尼(250 mg/d)聯(lián)合培美曲塞維持治療，目前隨訪中。

例2，男，74歲，2018年6月以胸悶、氣短為首發(fā)癥狀入院，CT檢查結(jié)果提示左肺周圍型肺癌合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、右胸膜轉(zhuǎn)移?；颊呓邮蹸T引導(dǎo)下肺腫物穿刺活檢術(shù)，病理檢查結(jié)果顯示為低分化腺癌。進(jìn)一步基因檢測(cè)提示，驅(qū)動(dòng)基因EGFR、ALK、ROS1未發(fā)現(xiàn)融合突變。診斷為驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC。一線給予阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療，治療4周期后復(fù)查CT顯示左肺病灶退縮明顯，病灶內(nèi)出現(xiàn)偏心厚壁空洞(治療前后胸部CT檢查結(jié)果見(jiàn)圖1)；患者咳嗽癥狀明顯緩解，無(wú)出血征象；療效評(píng)價(jià)為PR。治療過(guò)程中主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)Ⅱ級(jí)、骨髓抑制Ⅲ級(jí)、手足反應(yīng)Ⅱ級(jí)、高血壓Ⅱ級(jí)、蛋白尿Ⅲ級(jí)。目前培美曲塞維持治療中，未出現(xiàn)PD。

注：A、B為治療前，C、D為治療4個(gè)周期后。

圖11例非鱗NSCLC患者(例2)阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療前后胸部CT檢查結(jié)果

例3，男，60歲，2018年8月以胸悶、咳嗽、聲嘶為首發(fā)癥狀入院，CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺下葉占位性病變合并縱膈淋巴結(jié)腫大，行CT引導(dǎo)下肺腫物穿刺活檢術(shù)，病理示低分化腺癌，免疫組化檢查結(jié)果顯示：CK7(-)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK5/6(-)、P40(-)、Syn(-)、Ki67(30%～40%陽(yáng)性)。進(jìn)一步完善PET/CT檢查提示L3～L5椎體轉(zhuǎn)移，未見(jiàn)其他部位高代謝病灶?；驒z測(cè)結(jié)果顯示，驅(qū)動(dòng)基因EGFR、ALK、ROS1未發(fā)現(xiàn)融合突變。診斷為驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌。一線給予阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案治療，治療4個(gè)周期后復(fù)查CT顯示右肺下葉病灶較前明顯縮小(治療前后胸部CT檢查結(jié)果見(jiàn)圖2)，療效評(píng)價(jià)為PR。治療過(guò)程中主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)Ⅰ級(jí)、骨髓抑制Ⅱ級(jí)、手足反應(yīng)Ⅰ級(jí)、高血壓Ⅱ級(jí)、蛋白尿Ⅱ級(jí)。目前阿帕替尼(250 mg/d)聯(lián)合培美曲塞維持治療中。

2 討論

早在1971年，F(xiàn)olkman就提出了惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成的觀點(diǎn)，并開(kāi)創(chuàng)了血管靶向治療研究的先河。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，腫瘤組織需要依賴新生血管提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)滿足其生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的需要，包括NSCLC在內(nèi)的大多數(shù)惡性腫瘤均發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的過(guò)表達(dá)。VEGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過(guò)程中起重要作用，是分子靶向治療的重要靶點(diǎn)。目前針對(duì)VEGF的靶向藥主要包括抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗、抗VEGFR單克隆抗體雷莫蘆單抗以及針對(duì)VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼。Zhou等[4]開(kāi)展的臨床研究發(fā)現(xiàn)，亞裔晚期非鱗NSCLC患者使用貝伐珠單抗比高加索人群獲益更高。研究[5]發(fā)現(xiàn)，VEGFR-2的表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切。甲磺酸阿帕替尼片是我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子抗血管生成抑制新藥，高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管生成。已有Ⅲ期臨床研究[6]證實(shí)，阿帕替尼可以顯著延長(zhǎng)二線治療失敗后晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上治療。近年來(lái)，除了在胃癌領(lǐng)域，阿帕替尼在肺癌治療領(lǐng)域也碩果累累。Wu等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對(duì)于多線治療失敗的NSCLC的療效和安全性較好。Zhang等[8]的肺癌Ⅱ期臨床研究表明，阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS。Zui等[9]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期非鱗NSCLC患者，在化療或者其他靶向治療失敗后，阿帕替尼同樣能顯示出很好的療效及安全性。體外研究[10]同樣發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。根據(jù)既往的臨床研究可以看出，阿帕替尼多數(shù)是用于肺癌二線或二線以后的治療，阿帕替尼一線治療臨床數(shù)據(jù)較少。

注：A、B為治療前，C、D為治療4個(gè)周期后。

圖21例非鱗NSCLC患者(例3)阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案治療前后胸部CT檢查結(jié)果

貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療藥物治療非鱗NSCLC的2個(gè)臨床研究項(xiàng)目ECOG4599、AVAIL均表明，相比單純化療，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療藥物治療可顯著提高患者的PFS和緩解率。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物治療能否獲益，尚無(wú)臨床研究數(shù)據(jù)。本研究入組的3例患者均為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，1例患者完成6個(gè)周期的治療，2例患者完成4個(gè)周期的治療，療效評(píng)價(jià)均為PR，提示阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者具有很好的短期療效，

在阿帕替尼的抗血管生成治療影響下，腫瘤空洞形成時(shí)有發(fā)生，是腫瘤抗血管生成治療后獨(dú)特影像學(xué)表現(xiàn)。以往的臨床研究[11]中也出現(xiàn)了這一情況，部分患者出現(xiàn)腫瘤空洞現(xiàn)象。同樣，在接受貝伐珠單抗治療的患者中也有腫瘤空洞的臨床報(bào)道。Nishino等[12]發(fā)現(xiàn)，在接受貝伐珠單抗治療后，有19%的NSCLC患者出現(xiàn)了腫瘤空洞。然而腫瘤空洞的形成是否和腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性，還需要臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。我們認(rèn)為，形成腫瘤空洞的原因可能與腫瘤病灶中心處在抗血管生成藥物影響下血供降低、腫瘤細(xì)胞缺血壞死有關(guān)。本研究3例患者中，有1例在治療期間出現(xiàn)肺部空洞樣改變，但是該患者未出現(xiàn)咯血等癥狀，也反映了阿帕替尼的安全性較高。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[6]中，推薦阿帕替尼(850 mg/d)治療轉(zhuǎn)移性胃癌，但因不良事件發(fā)生率高而導(dǎo)致劑量調(diào)整甚至停藥的情況很常見(jiàn)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在Ⅱa期臨床研究[13]中接受了阿帕替尼(750 mg/d)的治療，也發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)和與藥物相關(guān)的死亡事件。而低劑量的阿帕替尼(500 mg/d)在隨后的Ⅱb期臨床實(shí)驗(yàn)[13]中證實(shí)其安全性較好。因此，本研究所有入組患者均接受口服低劑量阿帕替尼(500 mg/d)。阿帕替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿和手足綜合征。在本研究中，高血壓、手足綜合征及蛋白尿這些不良反應(yīng)都得到了很好的管理。

在ECOG4599的研究中，老年患者并沒(méi)有從貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療藥物治療中獲益。本研究中，3例患者中有2例為老年患者，其中1例年齡>70歲，能否從阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物治療中獲益，需要隨著該項(xiàng)研究入組患者的增多和隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)才能進(jìn)一步明確。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合一線化療藥物治療在NSCLC中確實(shí)顯示出了有效的近期治療作用和安全性，尤其是在沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期肺腺癌中，長(zhǎng)期療效和安全性如何，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和長(zhǎng)期隨訪來(lái)觀察。