秦曉雅，萬力源，趙曉平，范小璇，王凱，楊永鋒，馬思田，王歡

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見病、多發(fā)病，約占全部顱內(nèi)血腫的10%，其好發(fā)于老年男性。據(jù)統(tǒng)計，CSDH年發(fā)病率約為13.5/10萬人［1］，而隨著我國人口老齡化進程加劇，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。手術(shù)是治療CSDH的首選方案，目前臨床常用的術(shù)式包括鉆孔引流術(shù)、微創(chuàng)穿刺術(shù)等，均可有效緩解患者臨床癥狀，但術(shù)后患者復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此CSDH患者的手術(shù)治療仍面臨挑戰(zhàn)［2］。近年來歐美等國家采用糖皮質(zhì)激素治療CSDH，但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較大，在臨床應(yīng)用受限。有研究表明，阿托伐他汀輔助治療CSDH能有效提高患者臨床療效且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，此外其還在促進血管生成及減輕炎性反應(yīng)等方面具有重要作用［3］。本研究采用Meta分析方法評價了阿托伐他汀輔助手術(shù)治療CSDH的臨床療效，旨在為阿托伐他汀治療CSDH提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2009年3月—2019年3月。中文檢索詞：慢性硬膜下血腫，阿托伐他汀，手術(shù)，治療；英文檢索詞：chronic subdural hematoma，CSDH，atorvastatin，surgical operation，treatment。由兩名評價員獨立篩選并獲取文獻全文，并手動檢索相關(guān)參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）、回顧性研究及隊列研究；（2）研究對象：符合《神經(jīng)外科學(xué)》［4］中的CSDH診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查、結(jié)合臨床癥狀及體征確診為CSDH，年齡＞18歲，性別、種族不限；（3）干預(yù)措施：對照組患者單純采用手術(shù)治療，阿托伐他汀組患者于術(shù)后口服阿托伐他汀20 mg/d；（4）結(jié)局指標(biāo)：有效率、治療后日常生活自理能力（ADL）評分、治療后血腫量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率。納入文獻中的有效判定標(biāo)準(zhǔn)共有3種，判定標(biāo)準(zhǔn)一：治療兩個月后CT檢查結(jié)果顯示血腫量減少≥50%為有效；判定標(biāo)準(zhǔn)二：治療兩個月后CT檢查結(jié)果顯示血腫量減少≥30%為有效；判定標(biāo)準(zhǔn)三：治療兩個月后患者臨床癥狀明顯改善或消失，腦組織恢復(fù)良好，硬膜下血腫大部分消除、僅殘留少量積液為有效。血腫量的評估參照多田氏法計算公式，血腫量=л/6×長（mm）×寬（mm）×層面。術(shù)后并發(fā)癥主要包括肝腎功能異常、顱內(nèi)積氣積液、顱內(nèi)感染等。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) （1）動物實驗、綜述、個案報道等；（2）對照組和/或阿托伐他汀組總例數(shù)＜10；（3）阿托伐他汀組患者口服除阿托伐他汀之外的其他西藥或中藥；（4）數(shù)據(jù)前后矛盾、缺少重要結(jié)局指標(biāo)的文獻；（5）重復(fù)文獻；（6）無法獲取全文的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由兩名評價員獨立閱讀全文、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧則由第三方根據(jù)具體情況進行裁定，提取的主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡及結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具評估文獻偏倚風(fēng)險。RCT采用Jadad量表進行文獻質(zhì)量評價，以Jadad量表評分＞4判定為高質(zhì)量文獻；回顧性研究及隊列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進行文獻質(zhì)量評價，以NOS評分≥7分判定為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RavMan 5.3軟件進行Meta分析，計數(shù)資料以RR作為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料以MD作為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計采用95%CI。各文獻間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析采用I2檢驗，P＞0.10且I2＜50%提示各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；P≤0.10且I2≥50%則提示各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性來源，必要時采用敏感性分析以分析結(jié)果穩(wěn)定性，無臨床異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評價發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻34 034篇，根據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入13篇文獻［5-17］，其中中文文獻11篇、英文文獻2篇，共包括1 246例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果 3篇文獻［8，11-12］僅提及隨機但未描述具體隨機分組方法，4 篇文獻［5，9，14，16］根據(jù)干預(yù)措施進行分組，故存在高風(fēng)險選擇偏倚或選擇偏倚不確定；所有研究未提及方案分配隱藏，故為不確定風(fēng)險；所有研究未對患者及主要研究人員施盲，但對結(jié)局指標(biāo)測量人員施盲，結(jié)果判斷和測量不受影響，為低偏倚風(fēng)險。3篇文獻［8，10-11］中主要結(jié)局指標(biāo)的評價具有一定主觀性，故為高偏倚風(fēng)險；所有研究數(shù)據(jù)報告完整性良好，其他偏倚來源信息不全而難以判斷偏倚風(fēng)險，見圖2。13篇文獻中NOS評分5分2篇［9，16］，6分 2 篇［6，14］，7 分 1 篇［5］；Jadad 量表評分 2 分 2 篇［11-12］，3 分 1 篇［10］，4 分 5 篇［7-8，13，15，17］。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 8篇文獻［5，7-12，14］報道了有效率，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=74%，P=0.000 3），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.87，95%CI（0.78，0.96），P=0.007〕。根據(jù)有效判定標(biāo)準(zhǔn)不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者有效率（判定標(biāo)準(zhǔn)二）高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者有效率（判定標(biāo)準(zhǔn)一、判定標(biāo)準(zhǔn)三）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見圖3）。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 2 Assessment result for risk of bias of the enrolled studies

2.3.2 治療后ADL評分 7篇文獻［7-8，10-13，15］報道了治療后ADL評分，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01），異質(zhì)性可能來源于量表評估的主觀性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者治療后ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=10.14，95%CI（4.71，15.58），P=0.000 3，見圖4〕。

2.3.3 治療后血腫量 3篇文獻［12-13，17］報道了治療后血腫量，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=87%，P=0.000 6），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者治療后血腫量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-6.42，95%CI（-9.87，-2.98），P=0.000 3，見圖5〕。

2.3.4 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 7 篇文獻［6，8，10-12，14-15］報道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=66%，P=0.007），異質(zhì)性來源于并發(fā)癥類型不同，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.42，95%CI（0.21，0.84），P=0.01，見圖6〕。

2.3.5 術(shù)后復(fù)發(fā)率 10篇文獻［6，8-12，14-17］報道了術(shù)后復(fù)發(fā)率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.78），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.16，95%CI（0.09，0.28），P＜0.000 01，見圖 7〕。

圖3 對照組和阿托伐他汀組患者有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of effective rate between control group and atorvastatin group

圖4 對照組和阿托伐他汀組患者治療后ADL評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of ADL score after treatment between control group and atorvastatin group

圖5 對照組和阿托伐他汀組患者治療后血腫量比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of hematoma volume after treatment between control group and atorvastatin group

圖6 對照組和阿托伐他汀組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of postoperative complications between control group and atorvastatin group

圖7 對照組和阿托伐他汀組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of postoperative recurrence rate between control group and atorvastatin group

2.3.6 發(fā)表偏倚 繪制報道術(shù)后復(fù)發(fā)率發(fā)表偏倚的倒漏斗圖，結(jié)果顯示，分布于直線兩側(cè)的散點不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 報道術(shù)后復(fù)發(fā)率文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported postoperative recurrence rate

3 討論

目前，對于有明顯臨床癥狀、血腫量較大的CSDH患者，手術(shù)是最佳治療方案，但手術(shù)治療后老年CSDH患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。對于無癥狀且血腫量較少的CSDH患者，口服類固醇、氨甲環(huán)酸雖具有一定治療效果，但糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較大，而氨甲環(huán)酸可能增加血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險。有小型回顧性研究結(jié)果表明，甘露醇治療CSDH效果較好，但其不能長期維持治療［3］。有研究表明，阿托伐他汀治療CSDH效果確切且安全性較高［17］。

在CSDH患者的臨床治療過程中，阿托伐他汀不僅可作為手術(shù)輔助治療藥物，還可用于血腫量較少、癥狀較輕或拒絕手術(shù)的CSDH患者。WANG等［18］研究結(jié)果顯示，23例保守治療的CSDH患者采用阿托伐他汀治療3個月后，17例血腫完全消失、5例血腫量減少（73.99±11.17）%。XU等［5］進行的一項回顧性研究結(jié)果顯示，7例門診保守治療的CSDH患者口服阿托伐他汀1個月后血腫量從（20.83±4.49）ml減少至（11.40±4.46）ml，6個月后血腫均完全消失。JIANG等［19］進行的一項隨機安慰劑對照雙盲Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組患者相比，阿托伐他汀組患者保守治療8周后血腫量平均減少12.55 ml，神經(jīng)功能明顯改善。QIU等［20］進行的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療有凝血功能障礙的CSDH患者同樣有效。上述研究表明，阿托伐他汀無論作為手術(shù)輔助治療藥物還是保守治療藥物均能有效減少血腫量、改善神經(jīng)功能。近期研究表明，CSDH的病理學(xué)基礎(chǔ)可能與局部炎性反應(yīng)和新生血管異常形成有關(guān)［21］。阿托伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可減輕血腫外膜局部炎性反應(yīng)、促進外膜形成結(jié)構(gòu)及功能健全的新生血管，進而對CSDH產(chǎn)生一定治療作用。JIANG等［19］研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療老年（＞65歲）及血腫量較大（＞30 ml）的CSDH患者更有效。

本Meta分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者有效率高于對照組，提示與單純手術(shù)治療相比，阿托伐他汀輔助手術(shù)治療能有效提高CSDH患者有效率；但根據(jù)有效判定標(biāo)準(zhǔn)不同進行亞組分析結(jié)果顯示，兩組患者有效率（判定標(biāo)準(zhǔn)二）間無統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因可能與有效判定標(biāo)準(zhǔn)二以血腫量減少≥30%為依據(jù)，而有效判定標(biāo)準(zhǔn)一和判定標(biāo)準(zhǔn)三更嚴(yán)格有關(guān)。本Meta分析結(jié)果還顯示，阿托伐他汀組患者治療后ADL評分高于對照組，治療后血腫量少于對照組，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率低于對照組，提示與單純手術(shù)治療相比，阿托伐他汀輔助手術(shù)治療能更有效地改善CSDH患者ADL、促進血腫吸收，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。

現(xiàn)有文獻證據(jù)表明，與單純手術(shù)治療相比，阿托伐他汀輔助手術(shù)治療能有效提高CSDH患者ADL，改善患者ADL，促進血腫吸收，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。但本Meta分析尚存在以下局限：（1）結(jié)局指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性；（2）納入研究的質(zhì)量普遍較低；（3）納入的外文文獻較少，本Meta分析結(jié)果是否適用于外國人群尚不清楚；（4）納入的文獻數(shù)量較少，證據(jù)尚不充足。因此，阿托伐他汀輔助手術(shù)治療CSDH的臨床療效仍需更多大型多中心RCT進一步證實。