王家珍，梁艷均，李多

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可預(yù)防及治療的呼吸系統(tǒng)疾病，20～40歲人群患病率約為8.6%，＞40歲人群患病率約為13.7%［1］，可嚴(yán)重威脅我國(guó)居民的身體健康。慢性炎癥在COPD發(fā)生發(fā)展中占核心地位［2］，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與炎癥的發(fā)生［3］，缺氧、血管重構(gòu)等病理生理過程可引發(fā)微循環(huán)障礙、肺動(dòng)脈高壓及肺源性心臟病［4］，因此降低肺動(dòng)脈壓、控制炎癥在COPD治療中十分關(guān)鍵。吸入用布地奈德是一種非鹵代化糖皮質(zhì)激素，可有效減輕氣道炎癥［5］。丹紅注射液可通過擴(kuò)張動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管而改善微循環(huán)及心肌缺血缺氧癥狀，降低心肌耗氧量，此外其還具有一定的抗炎作用［6-7］。無創(chuàng)正壓通氣操作便捷、患者依從性好，可有效減少氣管插管及呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥，因此常用于治療COPD。國(guó)內(nèi)研究多為單一選用丹紅注射液、無創(chuàng)正壓通氣、布地奈德或兩兩聯(lián)合治療慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）并肺源性心臟病，但關(guān)于三者聯(lián)合治療的研究報(bào)道較少。本研究旨在觀察丹紅注射液與布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD并肺源性心臟病患者的臨床療效，并探討其對(duì)血清炎性因子水平及心肺功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2019年5月四川省綿陽市三臺(tái)縣人民醫(yī)院收治的AECOPD并肺源性心臟病患者120例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組患者中男36例，女24例；年齡46～87歲，平均年齡（52.1±7.5）歲；平均病程（3.6±2.5）年。觀察組患者中男39例，女21例；年齡45～89歲，平均年齡（52.3±7.6）歲；平均病程（3.7±2.6）年。兩組患者性別（χ2=2.13）、年齡（t=1.34）、病程（t=1.42）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)四川省綿陽市三臺(tái)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《2018年 GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略》中的AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，且符合《慢性肺源性心臟病基層診療指南（實(shí)踐版?2018）》［9］中的肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并真菌感染、肺結(jié)核、肺癌等其他肺部原發(fā)性疾病者；（2）伴凝血功能障礙者；（3）存在過敏史或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；（4）妊娠期及哺乳期婦女；（5）近期接受抗凝或溶栓治療者；（6）無法配合無創(chuàng)正壓通氣或存在機(jī)械通氣禁忌證者；（7）無法遵醫(yī)囑者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)藥物治療，包括抗感染、去痰、擴(kuò)張支氣管等，并選用V60無創(chuàng)呼吸機(jī)（美國(guó)偉康公司生產(chǎn)）進(jìn)行無創(chuàng)正壓通氣，吸入氧濃度（FiO2）為30%～40%，呼吸頻率為12～20次/min，呼氣壓力為4～8 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸氣壓為12～20 cm H2O，可根據(jù)患者耐受程度、動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果等合理調(diào)節(jié)輔助壓力。在上述治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予以吸入用布地奈德混懸液（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140475）2 mg+0.9%氯化鈉溶液2 ml，超聲霧化，1次/8 h。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以丹紅注射液（菏澤步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866）20 ml+0.9%氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注，1次/d。兩組患者療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［10］：以治療后患者雙下肢水腫、呼吸困難癥狀明顯緩解，動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)恢復(fù)正常為顯效；治療后患者雙下肢水腫、呼吸困難癥狀有所緩解，動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)改善為有效；治療后患者雙下肢水腫、呼吸困難癥狀加重，動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)無改善為無效。

1.4.2 血清炎性因子水平 兩組患者治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），留取血清，置于-20 ℃環(huán)境保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清S100A12、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，其中S100A12試劑盒購(gòu)自美國(guó)Abnove公司。采用雙抗體夾心法ABC-ELISA檢測(cè)血清白介素1β（IL-1β）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒由北京中杉金橋生物科技有限公司生產(chǎn)。具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺功能指標(biāo) 兩組患者治療前后采集橈動(dòng)脈血2 ml，應(yīng)用普朗醫(yī)療PL2000血?dú)怆娊赓|(zhì)分析儀進(jìn)行血?dú)夥治觯▌?dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、pH值、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）；應(yīng)用常規(guī)肺功能儀（德國(guó)耶格公司生產(chǎn)）測(cè)定兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC），重復(fù)測(cè)量3次以上取最佳值。

1.4.4 心功能指標(biāo) 使用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)兩組患者治療前后心功能指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心排血量（CO）、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、右心室流出道（ROVT）內(nèi)徑，所有指標(biāo)檢測(cè)嚴(yán)格按照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)超聲心動(dòng)圖學(xué)組制定的《中國(guó)成年人超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)量指南》進(jìn)行操作。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（包括年齡、病程、S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α、PaCO2、PaO2、pH值、SaO2、FEV1%pred、FEV1/FVC、LVEF、CO、PASP、ROVT內(nèi)徑）以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（包括性別和不良反應(yīng)發(fā)生率）分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料（臨床療效）分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=3.25，P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 炎性因子 兩組患者治療前血清S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后血清S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：PCT=降鈣素原，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IL-1β=白介素1β，IL-8=白介素8，TNF-α=腫瘤壞死因子α

S100A12（μg/L） PCT（μg/L） hs-CRP（g/L） IL-1β（μg/L） IL-8（μg/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 42.6±12.7 27.8±9.8 5.8±2.3 0.13±0.06 58.3±15.6 7.2±2.6 0.34±0.12 0.30±0.15 0.41±0.23 0.32±0.19 46.4±3.3 32.5±2.8觀察組 60 39.9±10.5 23.2±11.4 6.3±2.8 0.05±0.01 60.1±18.3 5.6±3.1 0.32±0.14 0.25±0.11 0.46±0.20 0.24±0.22 45.4±1.9 26.9±2.4 t值 1.27 2.37 -1.07 10.19 -0.58 3.06 0.84 2.08 -1.27 2.13 1.02 11.76 P值 0.21 0.02 0.29 ＜0.01 0.56 ＜0.05 0.40 0.04 0.21 0.04 0.31 ＜0.01組別 例數(shù)

2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺功能指標(biāo) 兩組患者治療前PaCO2、PaO2、pH值、SaO2及FEV1%pred、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后PaCO2降低，PaO2、pH值、SaO2及FEV1%pred、FEV1/FVC升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前LVEF、CO、PASP、ROVT內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后LVEF、CO升高，PASP降低，ROVT內(nèi)徑縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間各出現(xiàn)皮下出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率均為1.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

目前，COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確［11］，考慮是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。相關(guān)研究表明，氣道及全身炎性反應(yīng)在COPD發(fā)生發(fā)展中占核心地位［12］。在COPD發(fā)生發(fā)展過程中，肺組織中增多的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞釋放多種炎性因子（包括IL-8、TNF-α、IL-1β等），導(dǎo)致中性粒細(xì)胞反應(yīng)性升高，壞死的中性粒細(xì)胞可持續(xù)釋放物質(zhì)損傷肺組織，而受損的肺組織不能完全修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致COPD發(fā)生［13］。COPD患者的肺組織因長(zhǎng)期受到炎性因子刺激、破壞，導(dǎo)致氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管反復(fù)修復(fù)，進(jìn)而發(fā)生氣道重構(gòu)、瘢痕形成，繼而出現(xiàn)氣道狹窄、固定性氣道阻塞，因此患者表現(xiàn)為長(zhǎng)期反復(fù)咳嗽、咳痰、呼吸困難及低氧血癥、高碳酸血癥。長(zhǎng)期慢性缺氧可導(dǎo)致肺血管廣泛收縮，致使肺動(dòng)脈壓升高，伴血管內(nèi)膜增生，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。肺動(dòng)脈高壓是AECOPD患者常見并發(fā)癥，可并發(fā)慢性肺源性心臟病及右心衰竭，AECOPD并慢性肺源性心臟病患者主要表現(xiàn)為呼吸困難加重、乏力、雙下肢水腫等。

表3 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，SaO2=動(dòng)脈血氧飽和度，F(xiàn)EV1%pred=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值

PaCO2（mm Hg） PaO2（mm Hg） pH值 SaO2（%） FEV1%pred（%） FEV1/FVC（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 73.6±8.4 55.0±6.7 54.3±7.6 66.2±6.4 7.29±0.41 7.34±0.51 76±6 92±3 35.6±5.9 45.3±8.5 49.4±6.2 57.7±7.9觀察組 60 74.1±7.9 49.1±5.2 56.0±7.9 74.4±6.8 7.28±0.38 7.50±0.34 75±7 97±2 36.2±6.6 50.3±8.7 48.9±5.9 64.5±8.2 t值 -0.34 5.39 -1.20 -6.80 0.14 -2.02 0.84 -10.74 -0.52 -3.18 0.45 -4.76 P 值 0.74 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.89 0.04 0.40 ＜0.05 0.60 ＜0.05 0.65 ＜0.01組別 例數(shù)

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，CO=心排血量，PASP=肺動(dòng)脈收縮壓，ROVT=右心室流出道

組別 例數(shù) LVEF（%） CO（L/min） PASP（mm Hg） ROVT內(nèi)徑（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 39.2±3.3 43.5±4.2 4.2±0.7 4.7±0.8 53±5 43±4 28.3±2.4 26.2±1.9觀察組 60 38.9±4.1 48.6±3.6 4.3±0.8 5.2±0.6 52±4 38±3 28.6±2.1 25.1±2.0 t值 0.44 -7.14 -0.73 -3.87 1.21 7.75 -0.73 3.09 P 值 0.66 ＜0.01 0.47 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.47 ＜0.01

丹紅注射液的有效成分包括丹參酮、丹參酚、紅花黃色素等，丹參具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除內(nèi)毒素的作用，減輕炎性反應(yīng)，抑制肺血管重構(gòu)并減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而降低肺動(dòng)脈壓［14］。無創(chuàng)正壓通氣可有效改善患者肺通氣功能［15］。布地奈德能增加溶酶體膜、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，有效減少過敏性遞質(zhì)釋放，減輕炎性反應(yīng)［16］。

S100A12作為炎性反應(yīng)性蛋白，是S100蛋白家族中的成員之一，可激活炎性細(xì)胞的趨化作用［17］，與心血管疾病的非特異炎性反應(yīng)有關(guān)［18］。WITTKOWSKI等［19］研究結(jié)果顯示，AECOPD組患者血清S100A12水平明顯高于健康對(duì)照組。余宏鑫等［20］研究表明，S100A12水平與AECOPD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TZOUVELEKIS等［21］研究表明，S100A12水平與肺動(dòng)脈高壓患者一氧化碳（CO）呈正相關(guān)，且可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。hs-CRP及PCT能較好地反映炎性疾病的嚴(yán)重程度，因此在臨床診療中應(yīng)用廣泛。

本研究聯(lián)合丹紅注射液、布地奈德及無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD伴肺源性心臟病患者，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療前兩組患者血清炎性因子水平及動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能、心功能指?biāo)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，觀察組患者治療后血清S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α 水平及PaCO2、PASP低于對(duì)照組，PaO2、pH值、SaO2及FEV1%pred、FEV1/FVC、LVEF、CO高于對(duì)照組，ROVT內(nèi)徑小于對(duì)照組，表明丹紅注射液、布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD并肺源性心臟病患者的療效確切，可有效減輕炎性反應(yīng)及心肺功能損傷，改善患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)。分析三聯(lián)治療的優(yōu)勢(shì)包括：（1）有效改善肺通氣功能，減輕呼吸衰竭；（2）可明顯降低肺動(dòng)脈壓，增強(qiáng)肺通氣及換氣功能。另外，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示丹紅注射液、布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療并未增加AECOPD并肺源性心臟病患者的不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，丹紅注射液與布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD并肺源性心臟病患者的臨床療效確切，可有效降低血清炎性因子水平，改善患者心肺功能，且安全性較高，具有一定臨床推廣應(yīng)用價(jià)值；但本研究為單中心研究且樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍有待開展多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：王家珍、梁艷均負(fù)責(zé)研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)收集、整理、分析、撰寫并修訂論文；李多負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、監(jiān)督管理及結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。