唐棣，葛榮

（四川省獸藥監(jiān)察所，四川 成都 610041）

1 包被技術(shù)的發(fā)展歷程

1.1 人類醫(yī)藥包被技術(shù)1930年，為了達(dá)到掩蓋藥品不良?xì)馕?，控制藥品在消化道中的釋放速率和靶向部位，提高生物利用度等目的，薄膜包被技術(shù)誕生，但是直到1954年，雅培實(shí)驗(yàn)室才生產(chǎn)出市面上第一款商用薄膜包被。當(dāng)雅培公司將此工藝引入生產(chǎn)中時(shí)，他們使用了基于Wurster原理的流化床包被柱，該工藝后來通過默克公司設(shè)在美國(guó)和英國(guó)的工廠得到進(jìn)一步改進(jìn)，并且成為包被微粒和顆粒的首選系統(tǒng)。

隨著包被技術(shù)的完善和包被材料的發(fā)展，薄膜包被技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，目前已應(yīng)用于獸藥與飼料添加劑領(lǐng)域。

1.2 國(guó)內(nèi)引入獸藥包被工藝的初衷及包被產(chǎn)品的物理性狀

1.2.1 引入獸藥包被技術(shù)的初衷照搬人類醫(yī)藥制造工藝，旨在掩蓋藥品的不良?xì)馕?，控制藥品在消化道中的釋放速率和和靶向部位，提高生物利用度，?yōu)化動(dòng)物的生產(chǎn)性能等，但是忽視了獸藥包被導(dǎo)致拌料給藥混合不均帶來的危害[1]。

1.2.2 包被產(chǎn)品的物理參數(shù)目前，獸藥的包被技術(shù)還處在非臨床研究階段，如鹽酸沃尼妙林（30～40目篩孔直徑：380～550μm）[2]，氧化苦參堿腸溶微丸（20目篩孔直徑：830μm）[3]以及2017年注冊(cè)的新獸藥腸溶替米考星顆粒劑（尚處于3年監(jiān)測(cè)期內(nèi)，成品粒度90%以上集中在20～60目：250～830μm）。這些藥物的粒徑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還沒有經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證[4]。

1.2.3 包被時(shí)限制物料粒度的原因原料藥粒徑太大易分離，太小容易產(chǎn)生靜電，都不利于混合均勻。由于細(xì)粉較粗粉更易受到靜電的影響，如果直接對(duì)其進(jìn)行包被，會(huì)使大量的原粉附著于包被器壁上，降低包被效率；且相同的包被增重率，粒徑較大的原料包被率會(huì)更高，掩味效果也更好。因此，獸藥預(yù)混劑在包被操作之前應(yīng)先進(jìn)行制粒處理，使其粒度分布趨向集中，粒子形態(tài)趨于圓整[5]。

2 獸藥包被導(dǎo)致拌料給藥混合不均的分層機(jī)理

2.1 包被獸藥在飼料中粒度分布的評(píng)價(jià)方法農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告1849號(hào)及《飼料質(zhì)量安全管理規(guī)范》中都明確要求，混合均勻度的變異系數(shù)應(yīng)小于等于5.0%或7.0%。飼料工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)GB/T 5919-2008《飼料混合均勻度測(cè)定》中明確規(guī)定了示蹤物（粒徑100μm）按十萬分之一（10 g/t）的添加量，其混合均勻度變異系數(shù)應(yīng)小于等于5.0%或7.0%。

2.2 包被獸藥拌料不均勻的原因固體物料之間混合顆粒的分層規(guī)律為：顆粒分層速度隨著粒度比的增大而增加，并存在一個(gè)最佳粒度比。當(dāng)粒度比約為3時(shí)，顆粒分層速度加快，實(shí)現(xiàn)快速分層；粒度比大于3時(shí)，分層速度將減緩[6]。

2.3 包被獸藥與飼料顆?；旌系姆謱釉碲w啦啦等[7]采用軟球干接觸模型對(duì)球形顆粒（包被獸藥）及非球形顆粒（顆粒飼料）的分層過程進(jìn)行了三維離散元法模擬研究，討論了顆粒的粒度比對(duì)分層速度的影響規(guī)律，結(jié)果顯示：分層過程中，非球形顆粒（顆粒飼料）由于具有較高的動(dòng)能而比球形顆粒（包被獸藥）更活躍，在一定程度上削弱了顆粒形狀對(duì)分層過程的影響。顆粒分層速度隨著粒度比的增加而顯著增大，當(dāng)粒度比大于臨界粒度比3時(shí)，分層速度減緩。

現(xiàn)將球形顆粒（包被獸藥）及膠囊形顆粒（顆粒飼料）在垂直振動(dòng)作用下的分層過程予以模擬，簡(jiǎn)述如下：

2.3.1 第一階段在簡(jiǎn)諧垂直振動(dòng)力的作用下，振動(dòng)盒中的顆粒群不斷被拋擲，使得顆粒之間互相脫開，為不同粒度的顆粒間更換位置創(chuàng)造了條件，振動(dòng)盒將能量傳遞給底部顆粒，然后通過顆粒之間的相互碰撞傳遞給上層顆粒。

當(dāng)t=0 s時(shí)，球形及膠囊形顆粒均處于靜止和混淆狀態(tài)，大小顆?；ハ鄵诫s。

2.3.2 第二階段振動(dòng)過程中，大顆粒之間不斷形成空隙供小顆粒“侵入”，而填充到空隙中的小顆粒則阻止大顆?；氐街罢紦?jù)的位置，不同粒徑顆粒間發(fā)生對(duì)流和滲透作用。

當(dāng)t=2.2 s時(shí)，兩種顆粒均發(fā)生初步分層，部分大球顆粒開始向料層上部轉(zhuǎn)移，而部分大膠囊形顆粒已到達(dá)料層頂層，同時(shí)部分小顆粒下沉并占據(jù)振動(dòng)盒底面（藥物不能與飼料粘合在一起，停止攪拌后，受到重力的影響會(huì)快速分離并經(jīng)飼料間的縫隙沉底）。

2.3.3 第三階段最終，大顆粒不斷受到排擠而轉(zhuǎn)移至料層上部，小顆粒則占據(jù)大顆粒的初始位置并與振動(dòng)盒底面接觸。

當(dāng)t=10 s時(shí)，兩種顆粒均達(dá)到完全分層狀態(tài)，所有大顆粒到達(dá)料層上層，小顆粒則完全占據(jù)振動(dòng)盒底層。

3 拌料不均帶來的危害

3.1 引起療效不佳畜禽感染疾病時(shí)常出現(xiàn)采食量下降，因藥物拌料不均導(dǎo)致部分畜禽攝入的藥物劑量不夠，起不到治療的作用，影響群體治療效果。原因在于當(dāng)血藥濃度或組織濃度低于MIC（最小抑菌濃度）時(shí)，細(xì)菌便快速生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致治療成本上升或治療失敗。

3.2 產(chǎn)生耐藥性[8]細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發(fā)生變異，用于治療的藥物無法抑制微生物增殖，就是出現(xiàn)了耐藥性。低劑量長(zhǎng)期攝入抗菌藥物是微生物產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一，拌料不均增加了耐藥菌的產(chǎn)生。表現(xiàn)為：

（1）對(duì)人類健康和公共衛(wèi)生的影響。非人類抗菌藥物的廣泛使用影響了動(dòng)物和食品中耐藥菌株的產(chǎn)生，使人類暴露于耐藥菌株。為此，WHO發(fā)出警告“新生的能抵抗所有藥物的超級(jí)細(xì)菌，將把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代”。

（2）對(duì)動(dòng)物疾病防治的影響。耐藥菌株的形成，將致使藥物防治動(dòng)物疾病的難度日趨加大，發(fā)病率和病死率明顯提高，進(jìn)而導(dǎo)致部分養(yǎng)殖者盲目增加藥物使用品種和劑量，濫用抗生素，走入惡性循環(huán)。

3.3 引起食品中獸藥殘留包被藥物與飼料的混合不均勻，終究會(huì)導(dǎo)致一部分畜禽攝入的藥物量高于治療量，加上缺乏相應(yīng)的獸藥使用知識(shí)，不能嚴(yán)格遵守獸藥的使用對(duì)象、使用期限、使用劑量以及休藥期等規(guī)定，以致獸藥在動(dòng)物體內(nèi)大量蓄積，造成動(dòng)物性食品中的獸藥殘留。表現(xiàn)為：

（1）長(zhǎng)期食入含有這些獸藥殘留的動(dòng)物性食品，會(huì)損害人類健康或引起慢性中毒。

（2）引發(fā)致突變、致癌和致畸“三致”效應(yīng)。

（3）致敏作用，導(dǎo)致人類出現(xiàn)蕁麻疹、皮炎、發(fā)熱等，甚至休克，危及生命。

3.4 污染環(huán)境當(dāng)畜禽過量采食抗菌藥物后，機(jī)體不能充分吸收而以尿液和糞便的形式排出體外，進(jìn)入到水體和生活環(huán)境中。進(jìn)入水中的抗生素是水資源重復(fù)利用的一個(gè)巨大威脅，對(duì)整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)將構(gòu)成長(zhǎng)期的潛在危害。表現(xiàn)為：

環(huán)境中抗生素抗性基因的預(yù)期暴露途徑

（1）抗生素的生態(tài)毒性。造成水中的藻類和微生物出現(xiàn)急慢性中毒，土壤中的植物、蚯蚓和土壤微生物出現(xiàn)死亡等現(xiàn)象。

（2）抗生素的抗性基因轉(zhuǎn)移。過量的抗生素可在不同環(huán)境介質(zhì)中進(jìn)行遷移和轉(zhuǎn)化，其誘導(dǎo)的抗性基因也因此具有很高的遷移性和活性，并在全球范圍內(nèi)遷移，最終可能對(duì)動(dòng)物、植物和人體健康造成潛在的危害[9]。

4 小結(jié)

綜上所述，當(dāng)群體飼養(yǎng)的畜禽發(fā)生疾病需要群體給藥時(shí)，應(yīng)盡可能做到精準(zhǔn)給藥，確保群體給藥的治療效果。將包被后的藥物用于拌料混飼給藥，如果混合不均勻?qū)⒂绊懼委熜Ч?，甚至產(chǎn)生耐藥性，影響食品安全，造成環(huán)境污染，其危害不容忽視。如何解決混飼給藥的均勻性，是行業(yè)亟需攻克的技術(shù)難題。