劉奕婷，王巍

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種肝臟的早期損傷，主要由環(huán)境因素、遺傳因素及代謝應(yīng)激等因素引起且除外過(guò)量飲酒情況，其主要是以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞彌漫性脂肪變性、炎癥及脂肪堆積等為特征的病理綜合征［1]。NAFLD可進(jìn)一步演化為肝纖維化、肝硬化，甚至是肝細(xì)胞癌，已經(jīng)成為十分重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著人們物質(zhì)生活水平的提高及飲食、生活習(xí)慣的改變，肥胖人口的比例逐年遞增，全球范圍內(nèi)NAFLD的發(fā)病率呈年輕化及逐年增加趨勢(shì)，在我國(guó)已經(jīng)成為第一大肝?。?]。研究表明，NAFLD的發(fā)生與代謝綜合征的相關(guān)因素（如血脂異常、高尿酸血癥、胰島素抵抗、超重/肥胖等）有關(guān)［3]。由于甲狀腺功能減退與代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，因此NAFLD與甲狀腺功能減退的關(guān)系逐漸受到關(guān)注［4-5]。近年來(lái)，也有學(xué)者在甲狀腺功能正常人群中研究促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平與NAFLD的相關(guān)性［6-8]，但是由于研究人群、研究例數(shù)及其他一些臨床特征的差異，得出了不盡相同的結(jié)論。因此本研究通過(guò)對(duì)甲狀腺功能正常人群的體檢資料進(jìn)行回顧性分析，在大樣本的基礎(chǔ)上探討NAFLD的影響因素，為下一步制定NAFLD的防治策略提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中選取2013年1月—2018年10月接受健康體檢者15 660例，根據(jù)是否患NAFLD分為NAFLD組和非NAFLD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能正常，TSH（參考范圍0.35～4.94 mU/L）、FT3（參考范圍2.63～5.70 pmol/L）、FT4（參考范圍9.01～19.05 pmol/L）水平在參考范圍內(nèi)［9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）飲酒，男＞140 g/周或女＞70 g/周［1]；（2）合并其他可導(dǎo)致脂肪性肝病的特定疾??；（3）近期服用過(guò)治療甲狀腺疾病藥物；（4）伴嚴(yán)重肝功能和腎功能不全；（5）妊娠期婦女；（6）病歷資料存在缺失或虛假信息等。本研究已經(jīng)過(guò)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)審批（科倫審〔2019〕77號(hào)），并在體檢前與體檢客戶(hù)簽訂了知情同意書(shū)，包括對(duì)其結(jié)果的利用分析和個(gè)人信息保密性原則等。

1.2 研究方法

本文價(jià)值與局限性：

（1）本文價(jià)值：關(guān)于甲狀腺功能正常人群中甲狀腺激素水平與非酒精性脂肪肝（NAFLD）關(guān)系的研究尚存在差異。本文基于大樣本（n=15 660）的研究結(jié)果顯示，血清促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）水平越高，血清游離甲狀腺素（FT4）水平越低，NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)越高。研究具有一定創(chuàng)新性和臨床參考價(jià)值，可以為相關(guān)研究提供佐證。（2）本研究局限性：未對(duì)納入者的生活方式差異進(jìn)行控制，NAFLD的診斷依據(jù)腹部多普勒彩超檢查（非金標(biāo)準(zhǔn)），可能會(huì)出現(xiàn)低估NAFLD的情況；研究類(lèi)型為橫斷面研究，不能做出因果關(guān)聯(lián)。

1.2.1 NAFLD診斷 根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組發(fā)布的NAFLD診療指南，NAFLD的診斷主要依據(jù)超聲檢查，具備以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)即可確診：（1）肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰弱。同時(shí)需排除以下2種情況：（1）飲酒折合乙醇量男≥140 g/周，女≥70 g/周；（2）患其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。所有腹部超聲由經(jīng)驗(yàn)豐富且受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的超聲醫(yī)生完成。彩色多普勒超聲診斷儀型號(hào)為德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的Acuson X300，探頭頻率為3.5 MHz。

1.2.2 資料收集 受檢者需于禁食8～12 h后清晨進(jìn)行體檢。（1）體檢前需填寫(xiě)慢性病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問(wèn)卷，內(nèi)容包括個(gè)人基本信息、既往史、家族史、飲食和飲酒史、生活習(xí)慣和方式等。（2）采用體成分分析儀獲得體質(zhì)指數(shù)。（3）腰圍的測(cè)量按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使用軟尺在肋骨下緣最低點(diǎn)與髂前上棘連線中點(diǎn)處進(jìn)行測(cè)量，并讀取數(shù)值［10]。（4）根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》［11]，記錄收縮壓和舒張壓，測(cè)量2次讀取平均值。（5）參照本院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心制定的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定生化指標(biāo)［9]，包括血糖指標(biāo)（空腹血糖）、血脂指標(biāo)（如總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、肝功能指標(biāo)（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能指標(biāo)（如血尿素氮、血肌酐）。血清TSH水平的測(cè)定采用第三代免疫化學(xué)發(fā)光法，血清FT3和FT4水平的測(cè)定采用發(fā)光酶免疫分析法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)的處理采用IBM公司研發(fā)的SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。趨勢(shì)性分析采用Logistic回歸，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)，影響因素分析采用多元逐步Logistic回歸（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD組與非NAFLD組基線臨床資料比較15 660例健康體檢者中，男8 187例（52.28%）、女7 473例（47.72%），平均年齡（48.2±11.2）歲。其中，7 095例符合NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患病率為45.31%。NAFLD組男性比例、年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、血肌酐、TSH、FT3水平高于非NAFLD組，高密度脂蛋白膽固醇、FT4水平低于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 NAFLD組與非NAFLD組基線臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between NAFLD group and non-NAFLD group

2.2 不同甲狀腺激素水平下的NAFLD患病率比較 根據(jù)甲狀腺激素水平的四分位數(shù)，將納入者分為4組。控制了性別、年齡的影響后，NAFLD的患病率隨血清TSH和FT3水平的升高而上升，隨血清FT4水平的升高而下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P趨勢(shì)＜0.001，見(jiàn)表2）。

2.3 甲狀腺激素水平與代謝相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示：血清TSH水平與腰圍、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血尿素氮、血肌酐呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；血清FT3水平與體質(zhì)指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、血肌酐呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；血清FT4水平與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)，與體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖、三酰甘油、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 甲狀腺激素水平對(duì)NAFLD患病影響的多元逐步Logistic回歸分析 共線性診斷結(jié)果顯示，TSH、FT3、FT4的方差膨脹因子（VIF）分別為1.124、1.101、1.041，表明不存在明顯的共線性。以是否患NAFLD為因變量（賦值：否=0、是=1），以表1中的20個(gè)指標(biāo)為自變量（賦值：女=0、男=1，其他指標(biāo)以實(shí)際值納入），進(jìn)行多元逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在控制了性別、年齡及其他代謝相關(guān)指標(biāo)后，血清TSH、FT3、FT4水平是NAFLD患病與否的影響因素〔OR（95%CI）分別為 1.065（1.019，1.113）、1.175（1.078，1.282）、0.934（0.908，0.961），P＜0.05，見(jiàn)表 4〕。

3 討論

甲狀腺作為人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，每天都在不斷地制造和分泌甲狀腺激素。血液中一部分甲狀腺激素（FT3和FT4）呈游離狀態(tài)，另一部分與甲狀腺結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)，稱(chēng)為總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）和總甲狀腺素（TT4）。由于血清甲狀腺激素中只有FT3和FT4具有生物學(xué)活性，并且在口服藥物、某些疾病或妊娠狀態(tài)下，TT3和TT4容易受甲狀腺激素結(jié)合蛋白的干擾而出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性，因此在臨床工作中，尤其是在體檢或甲狀腺疾病的初步篩查中，常進(jìn)行TSH、FT3、FT4、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）5項(xiàng)檢測(cè)［12]。本研究結(jié)果顯示，血清TSH、FT3水平越高，血清FT4水平越低，NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)越高，且獨(dú)立于代謝組分和肝腎功能等因素之外。近年來(lái)，一些流行病學(xué)研究在甲狀腺功能正常的人群中觀察TSH、FT3、FT4水平與NAFLD的關(guān)系，但結(jié)論尚不統(tǒng)一。XU等［6]開(kāi)展的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查，納入了878例≥65周歲的甲狀腺功能正常者，多因素分析結(jié)果顯示隨著血清FT4水平降低，NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，但未發(fā)現(xiàn)血清TSH、FT3水平與NAFLD患病具有明顯相關(guān)性。另一項(xiàng)研究選取了2 576例常規(guī)體檢且甲狀腺功能正常的中年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除外其他已知代謝相關(guān)組分的影響，血清FT3水平與NAFLD的發(fā)生呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)血清TSH和FT4水平對(duì)NAFLD患病的影響［7]。TAO等［8]選取了951例甲狀腺功能正常者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清TSH和FT4水平在NAFLD的發(fā)生過(guò)程中具有影響，但未發(fā)現(xiàn)血清FT3水平與NAFLD患病存在聯(lián)系。上述差異的產(chǎn)生可能與樣本量大小、研究人群的選取及納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同等有關(guān)。

表2 不同甲狀腺激素水平四分位分組的NAFLD患病率比較〔n（%）〕Table 2 Prevalence of NAFLD in the participants by quartiles of serum TSH，F(xiàn)T3 and FT4 levels

表4 正常甲狀腺功能人群中NAFLD患病影響因素的多元逐步Logistic回歸分析Table 4 Stepwise multiple Logistic regression analysis of the influencing factors of NAFLD in euthyroid subjects

3.1 FT3與NAFLD的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，血清FT3水平與其他代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)，與國(guó)內(nèi)外其他流行病學(xué)研究結(jié)果一致。ROEF等［13]通過(guò)對(duì)941例甲狀腺功能正常者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清FT3水平與脂肪含量、體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，與胰島素抵抗指數(shù)、肌肉含量呈負(fù)相關(guān)。同樣，TARCIN等［14]對(duì)211例體質(zhì)指數(shù)＞30.0 kg/m2且甲狀腺功能正常的人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清FT3水平與腰圍、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)；研究另選取了一部分代謝綜合征患者，發(fā)現(xiàn)血清FT3與FT4水平的比值明顯高于非代謝綜合征患者。有關(guān)FT3水平與代謝組分及NAFLD關(guān)系的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步明確。有研究認(rèn)為，肥胖可以誘導(dǎo)FT3水平代償性增加是因?yàn)榉逝只颊叩母鼓ず推は轮窘M織的脫碘酶1（DIO-1） mRNA表達(dá)活性增強(qiáng)，因而靜息狀態(tài)下會(huì)增加能量消耗，提高FT3水平［15-16]。此外，代謝功能紊亂也可以引起甲狀腺功能異常，有研究顯示，肥胖患者的TPO-Ab陽(yáng)性率較體質(zhì)量正常者偏高，提示肥胖患者更容易出現(xiàn)橋本?。?7]。

3.2 TSH與NAFLD的關(guān)系 既往研究在甲狀腺功能正常的人群中同樣發(fā)現(xiàn)了血清TSH水平與代謝相關(guān)組分的相關(guān)性。RUHLA等［18]選取了1 333例甲狀腺功能正常者，通過(guò)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)隨著血清TSH水平增加，體質(zhì)指數(shù)和三酰甘油水平逐漸增加，代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。另有一項(xiàng)關(guān)于1 773例甲狀腺功能正常人群的橫斷面研究，觀察到血清TSH水平與體質(zhì)指數(shù)、腰圍、血清總膽固醇水平呈明顯正相關(guān)［19]。已有研究對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了闡述，TSH可作用于激素敏感性三酰甘油脂肪酶（HSL）和脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）這2個(gè)脂肪分解的關(guān)鍵酶，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，從而抑制脂肪組織的分解［20]。此外，TSH通過(guò)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的表達(dá)活性，達(dá)到增加三酰甘油合成的目的［21]。

3.3 FT4與NAFLD的關(guān)系 本研究中，血清FT4水平越低，NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)越高，且獨(dú)立于代謝相關(guān)組分和肝腎功能指標(biāo)等因素之外，這與既往流行病學(xué)研究結(jié)果一致［10，12]。但其作用機(jī)制及與代謝綜合征相關(guān)組分、胰島素抵抗的關(guān)系尚在研究中。

本研究的局限性在于：（1）盡管考慮了一些混雜因素的影響并加以排除，但是一些生活方式的差異可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。（2）NAFLD的診斷采用的是腹部多普勒彩超，而其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟組織活檢，但患者的接受度不高，而彩超在肝臟脂肪細(xì)胞浸潤(rùn)＜30%的情況下會(huì)出現(xiàn)低估NAFLD的情況［22]。（3）雖然本研究具有較大的樣本量，但是僅為橫斷面研究，不能做出甲狀腺激素水平與NAFLD之間的因果關(guān)聯(lián)。因此，下一步的研究會(huì)設(shè)計(jì)隊(duì)列研究或通過(guò)試驗(yàn)干預(yù)來(lái)比較干預(yù)前后相關(guān)指標(biāo)的變化，以進(jìn)一步探討NAFLD與甲狀腺激素水平之間的因果關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：劉奕婷、王巍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；劉奕婷進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫(xiě)與修訂；王巍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。