李 婷 陳旭輝 張 玥 張傳漢

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院麻醉與疼痛學(xué)教研室，武漢430030）

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，常伴有復(fù)雜的代謝綜合征。2007 至2008 年，全國14 個省市進行的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國20 歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期為15.5%，且發(fā)病人口仍在迅速增加[1]。DM 病人可能會出現(xiàn)嚴重的慢性并發(fā)癥，糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是DM 最常見的并發(fā)癥之一[2]，常見的形式為糖尿病感覺運動多發(fā)性神經(jīng)病(diabetic sensory motor polyneuropathy, DSPN)，影響外周神經(jīng)系統(tǒng)(peripheral nervous system, PNS)的感覺、運動和自主神經(jīng)功能。其典型的表現(xiàn)為感覺神經(jīng)病變，具有特征性的手套襪套分布[3]，且50%左右的糖尿病和13%左右的糖耐量受損的病人伴隨著神經(jīng)病理性疼痛，導(dǎo)致病人生活質(zhì)量和工作能力受損[1]。因此，更好的理解DPN的機制可以為早期診斷和治療，防止遠期并發(fā)癥的發(fā)生提供依據(jù)[4]。

近年來，DPN 領(lǐng)域的研究集中在與神經(jīng)元的代謝和/或氧化還原狀態(tài)有關(guān)的DPN 相關(guān)途徑，如多元醇途徑，己糖胺途徑，晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積，神經(jīng)元氧化應(yīng)激等等，但這些臨床研究成果尚未實現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化，臨床試驗并未成功，主要原因是藥物無法到達周圍神經(jīng)或者藥物的肝毒性較大而無法應(yīng)用[4,5]。因此本綜述總結(jié)了DPN 和PDPN 發(fā)病機制的最新方向，包括施萬細胞與這些途徑的相互作用，施萬細胞和軸突之間強烈相互作用的結(jié)節(jié)區(qū)域、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對DPN 發(fā)病機制的貢獻，以及Na+，Ca2+通道，小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞在PDPN 中的作用，為更好的理解DPN 和PDPN 提供參考。

一、DPN 的發(fā)病機制進展

1.施萬細胞在DPN 的作用

糖尿病神經(jīng)病變的大多數(shù)臨床和基礎(chǔ)研究都集中在高糖對神經(jīng)元的影響上[3]。然而，越來越多的數(shù)據(jù)證實施萬細胞在維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，滋養(yǎng)軸突及促進受損神經(jīng)元存活和修復(fù)方面發(fā)揮著不可或缺的作用。糖代謝異常使得施萬細胞神經(jīng)毒性中間體聚集并減少神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致軸突變性，內(nèi)皮功能障礙和DPN[3]。

施萬細胞是PNS中最豐富的細胞，包括兩大類：髓鞘和無髓鞘施萬細胞，一起包裹著周圍神經(jīng)的軸突。高糖狀態(tài)下，施萬細胞功能受到干擾，損害膠質(zhì)、軸突通訊和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致纖維丟失，神經(jīng)變性和疼痛[6]。在DPN 的病理過程中首先出現(xiàn)節(jié)段性軸突脫髓鞘和髓鞘再生繼而出現(xiàn)軸突變性，這表明施萬細胞受損可能是神經(jīng)纖維損傷的基礎(chǔ)，是DPN發(fā)病的第一步[6]。

（1）施萬細胞中多元醇途徑通量增加參與DPN：高糖驅(qū)動的多元醇途徑流量增加是DPN 研究最多的致病機制。在神經(jīng)內(nèi)膜中，醛糖還原酶主要由髓鞘化施萬細胞表達，因此，高糖主要通過醛糖還原酶介導(dǎo)的多元醇途徑對施萬細胞產(chǎn)生毒性。嚙齒動物糖尿病模型中，施萬細胞分泌的沙漠刺猬因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子19、髓鞘蛋白，神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3 等減少，導(dǎo)致神經(jīng)纖維進一步丟失和傳導(dǎo)速度受損，促使DPN 的發(fā)展[6]。已有研究證實醛糖還原酶抑制劑（主要應(yīng)用于施萬細胞）可改善DSPN 模型的軸突病變和施萬神經(jīng)病變[2]。因此，高糖誘導(dǎo)的施萬細胞中多元醇途徑通量的增加可能是主要的致病機制之一[3]。

圖1 DPN 的發(fā)病機制。持續(xù)高糖狀態(tài)可導(dǎo)致施萬細胞中的多元醇途徑通量增加，髓鞘蛋白，CNTF，NGF和NT-3等神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生減少，線粒體功能障礙，氧化應(yīng)激，以及炎癥因子釋放，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，軸突脫髓鞘變性，NCV減慢進而促進DPN。結(jié)節(jié)區(qū)域富集的GLUT 定位障礙影響能量供應(yīng)，IR對胰島素敏感性降低，進而促進了軸突變性；此外，該區(qū)域的鈉通道，鈣通道均參與疼痛性的糖尿病神經(jīng)病變(PDPN)。神經(jīng)元中的ER 應(yīng)激參與周圍神經(jīng)的氧化應(yīng)激和DPN 的發(fā)展。縮寫：DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；PDPN（疼痛性的糖尿病神經(jīng)病變）ER：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；NCV：神經(jīng)傳導(dǎo)速度；GLUT：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白；IR：胰島素受體。

（2）施萬細胞的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙加劇DPN：施萬細胞中3-硝基酪氨酸和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平增加，提示了高糖可以誘導(dǎo)施萬細胞的亞硝化應(yīng)激反應(yīng)。體外高糖誘導(dǎo)Bcl-2 水平降低提示施萬細胞線粒體應(yīng)激[3]。這些應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致酰基肉堿的積累，釋放后誘導(dǎo)軸突變性。過量葡萄糖還可導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)形成，繼而激活A(yù)GE 受體(receptor for AGE RAGE)并促進活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)形成。AGE 誘導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白，脂質(zhì)和核酸的修飾和氧化應(yīng)激可改變施萬細胞的結(jié)構(gòu)和功能，對軸突產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變加劇[3]。此外有研究表明，醛糖還原酶抑制劑可預(yù)防糖尿病大鼠神經(jīng)中脂質(zhì)和DNA 氧化損傷，表明施萬細胞中的多元醇途徑加劇了氧化應(yīng)激[3]。

研究顯示高糖還可以驅(qū)動施萬細胞線粒體蛋白質(zhì)的重塑，導(dǎo)致ATP 合成酶α 和β 亞基的表達增加，提高總體氧耗率導(dǎo)致呼吸能力不足[7]，這表明高糖誘導(dǎo)施萬細胞線粒體功能障礙，降低其氧化磷酸化的效率，進而使神經(jīng)膠質(zhì)細胞對軸突的支持受到干擾，依次導(dǎo)致無髓纖維、有髓纖維發(fā)生原發(fā)性神經(jīng)元變性[2]。

（3）施萬細胞的脂質(zhì)代謝和炎癥參與DPN 的發(fā)病機制：施萬細胞線粒體功能障礙使得脂肪酸合成轉(zhuǎn)向脂質(zhì)氧化，進而促使髓鞘磷脂早期消耗和?；鈮A脂質(zhì)中間體的積累，導(dǎo)致軸突變性和神經(jīng)病變[8]。此外，人源性施萬細胞暴露于高糖環(huán)境后降低磷脂的合成，可被醛糖還原酶抑制劑(aldose reductase inhibitors, ARI)改善[3]，暗示高糖促進了施萬細胞脂質(zhì)代謝失調(diào)。

施萬細胞是免疫活性細胞，因其表達多種Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)和RAGE 并產(chǎn)生參與DPN 發(fā)生的細胞因子，糖尿病病人血漿中被糖化修飾的脂蛋白可與施萬細胞的TLR 和RAGE 結(jié)合并驅(qū)動炎癥反應(yīng)。在損傷后，表達多種細胞因子和趨化因子，有助于施萬細胞募集免疫細胞并促進糖尿病中的神經(jīng)炎癥[3]。一項研究表明，葡萄糖刺激施萬細胞產(chǎn)生的趨化因子CXCL-9，CXCL-10 和CXCL-11 可誘導(dǎo)T 細胞向糖尿病神經(jīng)病變病人的神經(jīng)聚集[9]，從而促進神經(jīng)病變的進展。由于炎癥細胞因子可以使Aδ 和C-纖維敏感，因此這些結(jié)果也佐證了施萬細胞可能參與疼痛性DPN 的發(fā)展。

2.結(jié)節(jié)區(qū)域

軸突和施萬細胞之間相互作用調(diào)節(jié)髓鞘和結(jié)節(jié)域的形成。這些結(jié)節(jié)域分為三個不同的區(qū)域：Ranvier, paranodes 和juxtaparanodes 結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)區(qū)域富含胰島素受體，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，Na+和K+通道以及線粒體，這些均與DPN 的發(fā)展有關(guān)[2]。有髓周圍神經(jīng)的結(jié)節(jié)區(qū)域代謝旺盛，且是施萬細胞和軸突之間相互作用最強的區(qū)域，因此易受到高糖的影響[4]，且該區(qū)域富集的Na+和K+通道參與PDPN。

（1）結(jié)節(jié)區(qū)域的胰島素受體：胰島素與其他生長因子一起在受損軸突的神經(jīng)營養(yǎng)支持和神經(jīng)元再生中起著至關(guān)重要的作用，兩者都受到糖尿病的影響[2]。最近的數(shù)據(jù)顯示，長期胰島素刺激會導(dǎo)致大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)的神經(jīng)元對急性胰島素刺激反應(yīng)下降（Kim B 等，2011）。這表明神經(jīng)元可能產(chǎn)生了胰島素抵抗。神經(jīng)元對胰島素的神經(jīng)營養(yǎng)特性的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致?lián)p傷后再生潛能受損[2]，這可能與結(jié)節(jié)區(qū)域的胰島素受體有關(guān)。

（2）結(jié)節(jié)區(qū)域的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白：PNS 中神經(jīng)元和施萬細胞通過細胞膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter，GLUT 家族成員轉(zhuǎn)運葡萄糖，神經(jīng)元中的主要類型是GLUT3[2]，且GLUT3 主要在結(jié)節(jié)區(qū)域富集。糖酵解產(chǎn)生的乳酸是神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵能量來源，由單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(monocarboxylate transporters, MCT)轉(zhuǎn)運，然而，糖尿病病癥可影響GLUT，MCT 的定位[2]。例如，研究表明在小鼠小腦神經(jīng)元中存在受胰島素調(diào)節(jié)的易位囊泡區(qū)，類似于外周胰島素敏感組織的GLUT4 儲存囊泡；當(dāng)受到胰島素刺激時，囊泡內(nèi)的GLUT 可易位至細胞表面攝取葡萄糖，為神經(jīng)元提供能量（Bakirtzi K 等，2009）。然而高胰島素血癥時，神經(jīng)元可出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致GLUT 無法易位至細胞表面，從而影響神經(jīng)元和施萬細胞的能量代謝。

3.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是蛋白質(zhì)包裝和脂質(zhì)生物合成所必需的，并且充當(dāng)細胞內(nèi)鈣儲存和細胞應(yīng)激的傳感器。一些應(yīng)激物如氧化還原狀態(tài)改變，營養(yǎng)缺乏，葡萄糖升高和鈣穩(wěn)態(tài)擾動導(dǎo)致ER 腔內(nèi)未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累，導(dǎo)致ER應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)的激活[10,11]。

在Zucker 糖尿病肥胖(Zucker diabetic fatty, ZDF)大鼠模型和鏈脲佐菌素(Streptozocin, STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，ER 應(yīng)激的標志物：葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白BiP/GRP78 和未折疊蛋白反應(yīng)的GRP94 在坐骨神經(jīng)中升高[10]。在三甲胺氧化物（可減輕ER應(yīng)激的一種化合物）治療的Zucker 大鼠中，在沒有改善葡萄糖耐量的情況下外周神經(jīng)功能障礙緩解，表明周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的ER 應(yīng)激促進了DPN[11]。對高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠施用Salubrinal（可抑制ER 應(yīng)激）可使其葡萄糖耐量改善，血清甘油三酯濃度恢復(fù)正常，高膽固醇血癥和周圍神經(jīng)功能障礙減輕，坐骨神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和后肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善，觸誘發(fā)痛緩解[10]。這些研究均提示ER應(yīng)激參與DPN 和PDPN 的病理過程。

此外，ER 參與周圍神經(jīng)的氧化應(yīng)激。過量的UPR 活化會降低還原型谷胱甘肽：氧化性谷胱甘肽比例，降低其抗氧化能力[11]。UPR 介導(dǎo)的C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)升高也消耗谷胱甘肽抗氧化能力并增加活性氧的產(chǎn)生，進一步提高細胞氧化應(yīng)激水平。在大鼠STZ 誘導(dǎo)的糖尿病后12 周內(nèi)用三甲胺氧化物伴侶蛋白處理降低ER 應(yīng)激和CHOP 表達，減弱了坐骨神經(jīng)中的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化，同時改善了糖尿病動物的神經(jīng)病變[12]。這些研究表明了ER 在DPN 中的關(guān)鍵作用。

二、PDPN 的相關(guān)機制

PDPN 以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏和一定程度感覺缺失為特征，性質(zhì)為典型的神經(jīng)病理性疼痛，強度異常劇烈，對標準化鎮(zhèn)痛治療效果差，是疼痛臨床控制的重要難題。臨床研究表明，在所有1 型或2 型糖尿病病人中，多達60%的病人出現(xiàn)神經(jīng)病變，這些病人中＞ 30%發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛[13]。DPN 主要是感覺神經(jīng)障礙，只有在疾病的后期階段才有運動神經(jīng)功能障礙。為什么感覺軸突比運動軸突更容易受糖尿病的影響？下面將討論PDPN 的潛在機制。

1.周圍感覺神經(jīng)的易感性

（1）位置的差異：感覺神經(jīng)元位于血腦屏障之外的脊髓背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，而運動神經(jīng)元位于受血腦屏障保護的脊髓腹側(cè)角。

（2）無髓纖維和有髓纖維的結(jié)構(gòu)在糖尿病早期即發(fā)生改變。無髓C 纖維最早發(fā)生改變，且在很大程度上更容易受到代謝損傷，因為它們?nèi)狈κ┤f細胞的保護和營養(yǎng)支持[4]。 C 纖維的退化和再生導(dǎo)致異常性疼痛和感覺過敏。隨著時間的推移，退化超過了再生，并出現(xiàn)C 纖維的損失，這是糖尿病病人常見的早期病變。隨著小纖維病理學(xué)的進展，開始出現(xiàn)輕度節(jié)段性軸突脫髓鞘和髓鞘再生，進而引起神經(jīng)病理性疼痛。這種神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展過程佐證了施萬細胞對軸突的保護和營養(yǎng)支持作用的喪失會導(dǎo)致最終的感覺神經(jīng)軸突變性。

2.離子通道的表達致神經(jīng)元興奮性升高

鈉通道在動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，且是大多數(shù)可興奮細胞的電信號傳導(dǎo)的決定因素。目前，研究證實鈉通道(Nav1.1-Nav1.9)中的Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9 參與整個傷害感受途徑中動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，可引起痛性神經(jīng)病變。在實驗性PDPN 的早期階段，DRG 神經(jīng)元中電壓門控通道的表達改變，異常電流和傷害性感受器放電增加，從而使周圍神經(jīng)的興奮性增加[14]。高血糖可通過降低Na+/ K+-ATP 酶活性直接誘導(dǎo)周圍神經(jīng)過度興奮，改變Kv1.2 鉀通道亞基的分布和功能，并增加鈉通道電流，這些變化共同導(dǎo)致傷害感受器的過度興奮，是痛性糖尿病神經(jīng)病變的關(guān)鍵機制[14]。此外，最近發(fā)現(xiàn)表明PDPN 的Nav1.8 表達增加，由此介導(dǎo)的TTX 電流的增加可減少C 纖維傷害感受器的傳導(dǎo)缺失，增強對CNS 的沖動傳導(dǎo)并促成神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生（Sun W 等，2012）。

甲基乙二醛是一種晚期糖基化終產(chǎn)物，在PDPN 的病人血清中增加。當(dāng)該化合物從人糖尿病血清中分離并注射到糖尿病小鼠中時，會引起小鼠出現(xiàn)熱和機械性痛覺過敏[15]，這可能是通過對鈉通道和TPRA1 受體的修飾實現(xiàn)的。甲基乙二醛與Nav1.8通道的精氨酸殘基結(jié)合， 導(dǎo)致Nav1.8 的失活減少，使傷害感受器過度興奮；與Nav1.7 通道結(jié)合，促使其失活，進而增加無髓C-纖維的興奮性[2,4,14]。TRPA1，瞬時受體電位陽離子通道亞家族A 成員1，是一種配體門控離子通道，與疼痛性DPN 的發(fā)病機理有關(guān)[4]。與TRPA1 的許多激動劑一樣，甲基乙二醛可以改變TRPA1 中的關(guān)鍵細胞內(nèi)半胱氨酸殘基，導(dǎo)致這種離子通道的強烈激活，進而導(dǎo)致傷害性傳入神經(jīng)過度興奮[4]。

T 型Ca2+通道調(diào)節(jié)傷害感受器的亞閾值興奮性，且這種電流在實驗性DPN 大鼠的傷害感受器中增加。在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠或ob/ob 2 型糖尿病小鼠中使用特異性受體阻斷Cav3.2 通道功能可以抑制痛覺過敏[16]，Cav3.2 T 型通道的下調(diào)可以改善STZ 大鼠痛覺超敏反應(yīng)[4]。在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞均經(jīng)歷代謝應(yīng)激和線粒體功能障礙，其導(dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)，線粒體內(nèi)的Ca2+緩沖受損，ER 應(yīng)激導(dǎo)致的 Ca2+積聚和Ca2+信號傳導(dǎo)失調(diào)，進而促進PDPN 的發(fā)展[16]。

3.小膠質(zhì)細胞在PDPN 中的作用

除了周圍的炎癥，高血糖癥和由此產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)也會影響脊髓的局部微環(huán)境，進而使小膠質(zhì)細胞活化；反過來，激活的小膠質(zhì)細胞合成并釋放促炎細胞因子和神經(jīng)活性分子，誘導(dǎo)脊髓傷害性感受神經(jīng)元過度活躍，促進PDPN[17]。

（1）高血糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞激活：高糖可激活小膠質(zhì)細胞，體外研究表明，與低糖相比，高糖通過活性氧物質(zhì)、PKC 和核因子κB (NF-κB)信號傳導(dǎo)途徑增加原代小膠質(zhì)細胞培養(yǎng)基中IL-8 的分泌，提示小膠質(zhì)細胞被激活[17]，并且這種激活可持續(xù)6個月以上。小膠質(zhì)細胞激活伴隨著細胞因子的釋放和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化，包括p38-MAPK，細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和c-Jun N 末端激酶(JNK)，它們參與痛覺過敏的產(chǎn)生[18]。研究表明，鞘內(nèi)注射p38 抑制劑和全身大麻二酚或利多卡因可抑制p38 的磷酸化，消除了脊髓中的小膠質(zhì)細胞活化以及STZ 動物的痛覺超敏反應(yīng)[17]。因此，p38 磷酸化在DPN 下的小膠質(zhì)細胞活化中起重要作用。

（2）激活的小膠質(zhì)細胞參與PDPN：小膠質(zhì)細胞激活后釋放各種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)活性物質(zhì)，如活性氧，一氧化氮，過氧亞硝酸鹽，前列腺素和促炎細胞因子，均參與DPN 的痛覺過敏和神經(jīng)病理性疼痛。STZ 糖尿病大鼠的脊髓中IL-1β 和TNF-α表達增加；通過全身或脊髓給予神經(jīng)膠質(zhì)細胞的非選擇性代謝抑制劑氟胞苷或選擇性小膠質(zhì)細胞抑制劑米諾環(huán)素抑制小膠質(zhì)細胞，可抑制IL-1β 和TNF-α的增加以及大鼠的熱和機械超敏反應(yīng)（Pabreja K 等，2011）。

由高血糖誘導(dǎo)的激肽B1 受體(B1R)與DPN 密切相關(guān)，與野生型STZ 糖尿病小鼠相比，用STZ處理的激肽B1R 敲除小鼠無熱痛覺過敏[17]。然而，在STZ 糖尿病大鼠中，脊髓背角的B1R 與小膠質(zhì)細胞共表達，且激活該受體可產(chǎn)生熱痛覺過敏。鞘內(nèi)注射小膠質(zhì)細胞抑制劑米諾環(huán)素和氟檸檬酸可逆轉(zhuǎn)STZ 糖尿病大鼠中B1R 的上調(diào)和DPN，以及B1R 激活導(dǎo)致的熱痛覺過敏和機械性異常性疼痛[17]。這些研究表明脊髓小膠質(zhì)細胞B1R 在PDPN 中發(fā)揮重要作用。

因此，抑制小膠質(zhì)細胞活化可被視為緩解PDPN 的新方法。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，ammoxetine（一種新型有效的5-HT 和NE 再攝取抑制劑）對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠有持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用并可改善其抑郁樣行為[18]。其通過抑制小膠質(zhì)細胞的活化和p38和JNK 的磷酸化降低炎性細胞因子的水平進而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18]。這間接證明了小膠質(zhì)細胞在PDPN 中的作用。

4.巨噬細胞在PDPN 中的作用

巨噬細胞有兩種極化狀態(tài)：M1 和M2 巨噬細胞，分別表達大量炎癥因子iNOS，IL-1β，TNF-α等和抗炎細胞因子Arg-1 等[19]。高糖狀態(tài)下，M1巨噬細胞等免疫細胞被激活而表達大量炎性因子，繼而導(dǎo)致施萬細胞凋亡和PDPN 的發(fā)生。

有研究顯示，抑制TNF-α 等炎性細胞因子的釋放，促使M1 型巨噬細胞向M2 型巨噬細胞轉(zhuǎn)化，可使鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，神經(jīng)血流和軸突形態(tài)逐漸恢復(fù)[20]。此外，一項臨床研究顯示巨噬細胞大量表達iNOS 和TNF-α 的DPN病人患疼痛的風(fēng)險較高，且iNOS 和TNF-α 免疫反應(yīng)性越強，疼痛越嚴重。這些研究表明了巨噬細胞在PDPN 及神經(jīng)病理性疼痛中的作用（Purwata TE等，2011）。

三、結(jié)論

DPN 研究已經(jīng)從針對特定失調(diào)途徑的研究（如多元醇途徑通量增加，PKC 途徑， AGEs 增加，血管損傷和氧化應(yīng)激）發(fā)展到DPN 研究的新時代，即高血糖和由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，脂質(zhì)代謝紊亂等導(dǎo)致施萬細胞病變，損害膠質(zhì)-軸突通訊和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致纖維丟失，神經(jīng)變性和疼痛。軸突和施萬細胞之間的相互作用在周圍神經(jīng)的結(jié)節(jié)域最為突出，該區(qū)域的IR，GLUT，Nav 和Kv 通道以及線粒體等多種物質(zhì)均參與DPN 的形成和發(fā)展。盡管DPN 中的施萬細胞病變與軸突病變之間的相互作用仍有待闡明，但目前的研究可以為DPN 的新型致病途徑提供思路。ER 應(yīng)激與DPN 的關(guān)聯(lián)在動物模型中也獲得了新的進展，ER 應(yīng)激會促進周圍神經(jīng)的氧化應(yīng)激和鈣穩(wěn)態(tài)紊亂，促進DPN 和PDPN。感覺神經(jīng)元軸突對糖尿病損傷的易感性，鈉離子通道，小膠質(zhì)細胞，巨噬細胞對PDPN 的貢獻也有了新的進展，但它們與DPN 發(fā)病的相關(guān)通路有何聯(lián)系仍有待闡明。