高磊 鮑萬國(guó) 齊翀 張淑敏 李玉香

吉林大學(xué)第一醫(yī)院1感染癥科，2轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（長(zhǎng)春130021）

膿毒癥是指由于細(xì)菌感染而導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)，并引起機(jī)體組織器官繼發(fā)性損傷的臨床癥候群［1］。該疾病病情往往危重，病死率可達(dá)為23%～39%，膿毒性休克病死率甚至高達(dá)46%［2-3］，因此早期判別膿毒癥患者的嚴(yán)重程度、對(duì)其預(yù)后做出正確的預(yù)測(cè)，以早期干預(yù)，已成為提高治愈率、降低病死率的關(guān)鍵［1，4］。目前應(yīng)用于臨床評(píng)估膿毒癥患者嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)和評(píng)分系統(tǒng)很多，主要包括：降鈣素原（PCT）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）、查爾森評(píng)分（WIC）、英國(guó)國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分（NEWS）等。為進(jìn)一步探索何種指標(biāo)或哪些指標(biāo)聯(lián)合更有優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)了此臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料采取回顧性分析，所有患者均為2017年1月1日至2018年11月15日吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染癥科收治的住院患者。入選及排除標(biāo)準(zhǔn)如下。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為感染或疑似感染的患者，SOFA 較基線升高≥2 分；膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在上述基礎(chǔ)上出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，且在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來維持平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg，以及乳酸濃度＞2 mmol/L［5］；（2）病例資料中各相關(guān)數(shù)據(jù)完整，可以完成實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的各指標(biāo)計(jì)算（如確無入院7 d 資料，選擇范圍擴(kuò)大至入院6～8 d，如仍缺少資料，則排除該病例，在下文中一律以7 d 表示）；（3）住院時(shí)間≥7 d；（4）能獲得發(fā)病28 d的預(yù)后隨訪結(jié)果。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例主要診斷存疑或不符合上述指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病例資料不完整，無法進(jìn)行評(píng)分分析；（3）住院時(shí)間＜7 d；（4）缺少28 d 預(yù)后隨訪結(jié)果。

經(jīng)上述篩選，共選入病例160 例，按病情嚴(yán)重程度分為膿毒癥組和膿毒性休克組，膿毒癥組100 例；膿毒性休克組60 例。按發(fā)病28 d的預(yù)后轉(zhuǎn)歸（存活或死亡）區(qū)分為存活組和死亡組，存活組125 例，死亡組35 例。

1.2 調(diào)查內(nèi)容及方法所有的患者統(tǒng)計(jì)指標(biāo)主要包括：（1）一般情況：性別、年齡、疾病病史；（2）生命體征：體溫、血壓、呼吸、脈搏、氧飽和度等；（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：入院24 h 內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、超敏C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原等，入院7 d 時(shí)生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、降鈣素原等。

分別對(duì)每個(gè)患者計(jì)算SOFA、APACHEⅡ、WIC、NEWS，每項(xiàng)評(píng)分均由2 名醫(yī)生同時(shí)進(jìn)行，如存在差異則進(jìn)行復(fù)核，以盡量保證準(zhǔn)確。根據(jù)入院PCT、入院7 d PCT，計(jì)算7 d 降鈣素原變化率［7 d PCT_cr=（入院7 d PCT-入院時(shí)PCT）/入院PCT］。根據(jù)入院時(shí)SOFA 評(píng)分和入院7 d SOFA 評(píng)分計(jì)算7 d SOFA 變化量［7 d ΔSOFA=入院7 dSOFA 評(píng)分-入院時(shí)SOFA 評(píng)分］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有資料數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0和stata 14.0 軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布和方差齊性的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，檢驗(yàn)方法采用單因素方差分析及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)于不符合正態(tài)分布及方差齊性的數(shù)據(jù)，以M（QL，QU）表示，檢驗(yàn)方法采用非參數(shù)檢驗(yàn)及Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。受試者工作特征曲線（ROC 曲線）采用SPSS 25.0 軟件繪制。應(yīng)用SPSS 25.0 軟件探索影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病情嚴(yán)重程度組別患者指標(biāo)比較不同病情嚴(yán)重程度組別患者指標(biāo)比較見表1，結(jié)果提示W(wǎng)BC、NEUT、入院時(shí)PCT、hsCRP 水平、SOFA、WIC、APACHEⅡ、NEWS 等指標(biāo)在膿毒癥組和膿毒性休克組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 各指標(biāo)判別膿毒癥病情嚴(yán)重程度的作用各指標(biāo)判別膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度的ROC 曲線見圖1，ROC 曲線特征見表2。結(jié)果提示：按曲線下面積（AUC）評(píng)估，由低到高分別為WIC、NEWS、APACHEⅡ、PCT、SOFA、PCT 聯(lián)合SOFA。對(duì)上述ROC 曲線進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較提示PCT 聯(lián)合SOFA 診斷效果最佳，AUC 為0.904，靈敏度及特異度分別為93.3%、79.0%；其次為單獨(dú)應(yīng)用SOFA、單獨(dú)應(yīng)用PCT、單獨(dú)應(yīng)用APACHEⅡ；WIC 靈敏度較差，NEWS 特異度較差。

2.3 不同預(yù)后組別患者指標(biāo)比較不同預(yù)后組別患者指標(biāo)比較見表3，可見存活組和死亡組間年齡、性別、WBC、NEUT、是否為膿毒性休克、SOFA、WIC、APACHEⅡ、NEWS、7 d PCT_cr、7 d ΔSOFA等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；WBC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 評(píng)價(jià)膿毒癥患者預(yù)后的Logistic回歸分析評(píng)價(jià)膿毒癥患者預(yù)后的單因素分析見表4，結(jié)果提示年齡、性別、是否膿毒性休克、WBC、NEUT、入院時(shí)PCT、7 d PCT_cr、入院時(shí)SOFA 評(píng)分、7 d ΔSOFA、WIC、APACHEⅡ、NEWS 均與膿毒癥患者的預(yù)后有影響，其中是否為膿毒性休克、7 d PCT_cr 和7 d ΔSOFA 是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 不同病情嚴(yán)重程度組別患者指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of patient indicators in different severity groups M（QL，QU）

圖1 各指標(biāo)判別膿毒癥病情嚴(yán)重程度ROC 曲線Fig.1 ROC curve for distinguishing the different severity of sepsis by using patient indicators

表2 各指標(biāo)判別膿毒癥病情嚴(yán)重程度ROC 曲線特征表Tab.2 ROC curve characteristics table for distinguishing the different severity of sepsis by using patient indicators

表3 不同預(yù)后組別患者指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of patient indicators in different prognosis groups M（QL，QU）

2.5 7 d PCT_cr 聯(lián)合7 d ΔSOFA 對(duì)膿毒癥預(yù)后預(yù)測(cè)作用7 d PCT_cr 聯(lián)合7dΔSOFA 對(duì)膿毒癥預(yù)后預(yù)測(cè)作用的ROC 曲線見圖2，ROC 曲線特征見表5。結(jié)果顯示，7 d PCT_cr 單個(gè)指標(biāo)、7 d PCT_cr和7 d ΔSOFA 兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合、三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合的AUC 分別為0.897、0.982 和0.988，按曲線下面積評(píng)估，三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合均優(yōu)于7 d PCT_cr 單個(gè)指標(biāo)，三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合靈敏度和特異度為97.1%、92.0%。

3 討論

近年來，膿毒癥在臨床中發(fā)病率逐漸增高，全世界每年平均有大約3 000 萬人患有膿毒癥，膿毒癥已經(jīng)成為住院患者死亡的主要原因［6-7］，也是ICU 住院患者第二主要的死亡原因［3，8］，在美國(guó)膿毒癥總的治療費(fèi)用每年高達(dá)380 億美元［1］。膿毒癥的病情是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程，但目前對(duì)其病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判別缺乏較有效的指標(biāo)和方法。如干預(yù)不及時(shí)，可發(fā)展為MODS，甚至死亡［2，9］。因此，能早期對(duì)患者的嚴(yán)重程度和對(duì)預(yù)后做出正確的判斷，以及時(shí)、積極干預(yù)，是降低疾病死亡率、提高治愈率的關(guān)鍵。

表4 評(píng)價(jià)膿毒癥患者預(yù)后的單因素分析Tab.4 Univariate analysis of prognosis in patients with sepsis

圖2 7 d PCT_cr 聯(lián)合7 d ΔSOFA 對(duì)膿毒癥預(yù)后預(yù)測(cè)作用的ROC 曲線Fig.2 ROC curves of 7 d PCT_cr combined with 7 d ΔSOFAin the prognosis of sepsis

WIC 評(píng)分是基于基礎(chǔ)疾病情況對(duì)患者病情做出評(píng)價(jià)的評(píng)分系統(tǒng)，有研究［10］表明其對(duì)患者病情及預(yù)后都有一定的判別意義；近年報(bào)道APACHE Ⅱ?qū)υu(píng)價(jià)重癥患者有較好的作用［11］，在本研究中也顯示了較好的符合率，但由于其過于復(fù)雜，獲得所有的資料有一定難度，不利于臨床操作；NEWS 評(píng)分是根據(jù)患者基本生命體征、意識(shí)、氧飽和度等進(jìn)行預(yù)警和判別的評(píng)分系統(tǒng)；SOFA 是根據(jù)各器官功能最主要的指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估的評(píng)分系統(tǒng)，其操作相對(duì)簡(jiǎn)單，近年來在膿毒癥診斷中的作用越來越受到重視［12］，特別是中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）中，已把SOFA 作為了診斷膿毒癥的金標(biāo)準(zhǔn)［5］。血清學(xué)炎癥指標(biāo)的應(yīng)用近年來也較為廣泛，降鈣素原是應(yīng)用最為成熟的一種［13］。降鈣素原是降鈣素的前體，當(dāng)機(jī)體受到病原體感染時(shí)，其水平會(huì)升高，且水平的高低與患者感染病灶大小、細(xì)菌種類、免疫反應(yīng)、感染嚴(yán)重程度等密切相關(guān)［14-15］。

本研究設(shè)計(jì)將SOFA 和降鈣素原聯(lián)合起來，以探討兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值。通過統(tǒng)計(jì)分析160 例膿毒癥患者的臨床資料，表明在膿毒癥組與膿毒性休克組患者中WBC、NEUT、入院時(shí)PCT、hsCRP水平、SOFA、WIC、APACHEⅡ、NEWS評(píng)分等指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以各單項(xiàng)指標(biāo)區(qū)分膿毒癥患者嚴(yán)重程度，PCT、SOFA、WIC、APACHEⅡ、NEWS的最佳診斷截止值分別為7.295 μg/L、4.5分、2.5 分、10.5 分、4.5 分；ROC 曲線提示PCT 聯(lián)合SOFA 診斷效果最佳，曲線下面積為0.904，靈敏度及特異度分別為93.3%、79.0%?？梢姴扇CT 與SOFA 相結(jié)合的方法，有助于迅速、準(zhǔn)確地判別膿毒癥患者的病情嚴(yán)重程度。

表5 7 d PCT_cr 聯(lián)合7dΔSOFA 對(duì)膿毒癥預(yù)后預(yù)測(cè)作用的ROC 曲線特征表Tab.5 ROC curve characteristics of 7 d PCT_cr combined with 7 d ΔSOFA in the prognosis of sepsis

盡管通過上述方法可較為可靠地判別膿毒癥患者的嚴(yán)重程度，但由于膿毒癥患者病情的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，特別是由于不同患者降鈣素原的清除或變化差異很大，故單純降鈣素原的數(shù)值對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后預(yù)測(cè)作用較為有限［16］。近年來，降鈣素原清除率對(duì)多種重癥疾病患者預(yù)后判別的相關(guān)研究都取得了較好的效果［17］，故本研究在探索對(duì)膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)中，應(yīng)用7 d 降鈣素原變化率聯(lián)合7 d SOFA的變化量的方法。采取先用單因素logistic 回歸、共線性分析篩選，再將篩選出的變量納入多因素回歸分析的方法，提示7 d PCT_cr、7 d ΔSOFA 及是否膿毒性休克是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線提示三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)AUC 為0.988；按AUC 評(píng)估，應(yīng)用7 d PCT_cr 和7 d ΔSOFA 兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合及三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均優(yōu)于應(yīng)用7 d PCT_cr 單個(gè)指標(biāo)。

本研究也存在著一些不足，包括：（1）本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較為有限，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一些影響；（2）因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)均基于病例資料的回顧性分析而非直接對(duì)患者的評(píng)價(jià)，不可避免受到記載者的主觀影響，如患者意識(shí)情況等，另體溫、呼吸、血壓、心率、血氧飽和度等指標(biāo)所記載的數(shù)值也可能受到退熱藥、呼吸興奮劑等藥物影響；（3）本研究為回顧性研究，與前瞻性臨床設(shè)計(jì)相比，受到了部分病例資料不全的限制，有一些可能有意義的指標(biāo)無法納入研究，如乳酸濃度、白細(xì)胞介素6、病原學(xué)等。

綜上，降鈣素原及其變化率聯(lián)合序貫器官衰竭評(píng)分對(duì)于膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度的判別、預(yù)后的評(píng)估均有較好的作用。正確地使用這兩個(gè)指標(biāo)，有助于對(duì)危重的膿毒癥患者早識(shí)別和積極干預(yù)，提高其治愈率、降低病死率，在膿毒癥治療、特別是重癥患者治療中有著重要的臨床意義。