賀春鈺 糟航 木妮熱·木沙江 艾秀清

新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（烏魯木齊830011）

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在惡性腫瘤局部實施手術或放射治療前應用的全身性化療，其目的是降低腫瘤負荷達到降低期別的效果，消除微小浸潤灶利于及早控制遠處轉移灶，而且可以準確地判斷腫瘤對化療藥物的敏感性。乳腺癌新輔助化療開展于20 世紀70年代，相關臨床研究也已開展了約30 余年，術前新輔助化療的應用范圍也逐漸放寬，已經(jīng)從不可手術的局部晚期乳腺癌擴展至可手術乳腺癌，為患者提供了根治性切除或乳房保留的可能［1］。乳腺癌術后的放射治療主要依據(jù)術后病理，由于NAC可以改變初始的乳腺癌分子分型、病理分期等重要的臨床病理特征［2］，所以說新輔助化療在一定程度上降低了術后病理對放射治療指征的指導價值，使得NAC 后的輔助放療的決策更為復雜，且目前研究成果有限。2018年的NCCN 指南、中國臨床腫瘤學會和中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南和規(guī)范中已達成共識：臨床分期Ⅲ期患者不考慮其對新輔助化療的反應，均應接受術后放療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）［3-5］。但隨著新輔助化療的廣泛的開展及有效率的提高，臨床分期為Ⅱ期的cT1-3N1M0的患者也開始實行新輔助化療，并且部分患者獲得了原發(fā)灶和腋窩完全病理緩解（complete pathologic response，pCR）或腋窩淋巴結轉移轉陰（pathologic node negative，pN0），這種治療順序的改變使早期乳腺癌患者術后輔助放療的選擇成為了難點，目前還沒有循癥醫(yī)學證據(jù)來回答這個問題。因此，在提倡精準治療的時代，很有必要針對這部分患者就術后輔助放療進行隨機分組研究，為臨床的個體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集本院2008年1月至2016年6月期間住院的臨床分期為cT1-3N1M0乳腺癌患者，治療前均行乳腺和腋窩淋巴結穿刺活檢，經(jīng)病理證實為浸潤性癌且腋窩淋巴結陽性。新輔助化療后病理證實達到pCR 或pN0，臨床及病理分期根據(jù)AJCC 第七版乳腺癌分期標準。共有54 例女性患者入組，病理類型均為浸潤性導管癌，全組患者就診時均未發(fā)現(xiàn)遠處轉移。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準。

1.2 治療方法（1）手術：所有患者均行全乳切除+腋窩淋巴結清掃術/前哨淋巴結活檢術。（2）化療：所有患者均行術前新輔助化療，化療總數(shù)6 個周期，其中TAC 18 例、AC-D 4 例，EC-D 4 例，AC-TH 16 例，TE 6 例，TA 5 例，TCbH1 例（T：紫杉醇，D：多西他賽，E：表柔比星，A：多柔比星，C：環(huán)磷酰胺，Cb：卡鉑，H：曲妥珠單抗）。（3）放療：所有患者隨機分為放療組和未放療組。放療組患者接受術后調強放療，放療部位為患側胸壁及鎖骨上/下區(qū)。靶區(qū)劑量PTV50 Gy/25 次，2 Gy/次，5 次/周。（4）靶向治療：20 位Her-2 過度表達的患者僅有14 例接受赫賽汀治療。余患者因經(jīng)濟因素拒絕使用。（5）內(nèi)分泌治療：所有ER 和（或）PR 為陽性者均行內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前均口服三苯氧氨，共18 例，絕經(jīng)后口服來曲唑6例，口服阿那曲唑1例。

1.3 研究終點局部復發(fā)定義為首次出現(xiàn)同側胸壁、腋窩、鎖骨上下或內(nèi)乳淋巴結復發(fā)，遠處轉移定義為首次出現(xiàn)局部外其他部位的轉移。根據(jù)以上定義研究終點包括了包括局部復發(fā)時間、遠處轉移時間、無病生存時間和總生存時間。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 軟件對組間數(shù)據(jù)分布比較行χ2檢驗，Logrank 法檢驗單因素預后分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較54 例女性患者的中位年齡為45 歲，絕經(jīng)前患者占74.5%。病理類型均為浸潤性導管癌。兩組臨床資料在年齡、組織學分級、病理分期、免疫組化等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），放療組脈管癌栓比例較未放療組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients 例

2.2 預后分析兩組均隨訪36 個月以上，3年隨訪率100%，預后事件發(fā)生情況見表2。兩組3年生存指標：與放療組比較，未放療組3年局部復發(fā)率、遠處轉移率、無瘤生存率、總生存率差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.3 影響預后的因素分析3年的預后的單因素分析顯示：年齡、組織學分級、免疫組化對各生存指標無影響（P＞0.05），但脈管癌栓對總生存率、局控率、無瘤生存率均有影響（P＜0.05）。

3 討論

腋窩淋巴結的狀態(tài)是指導乳腺癌術后放療最重要的指標。國內(nèi)外臨床研究均已證實新輔助化療中pCR 是一個強有力的提示預后良好的指標［6］。NAC 后腋窩淋巴結仍為陽性者，其術后輔助放療的地位是毋庸置疑的［7-8］。然而對于早、中期的乳腺癌患者來說，NAC 后腋窩淋巴結轉陰的病理結果是否能成為指導術后輔助放療的指標呢？目前仍然是尚未解決的問題。本研究就是特異性選定臨床分期為N1的經(jīng)NAC 后達到病理緩解的乳腺癌患者進行前瞻性研究，該實驗的結果將對新輔助化療后放療提供一定的理論支持。

表2 兩組預后事件發(fā)生情況Tab.2 Occurrence of prognostic events in two groups 例

表3 兩組的3年預后指標比較Tab.3 Comparison of 3-year prognostic indexes between the two groups%

表4 33 例乳腺癌患者3年預后指標單因素分析Tab.4 Univariate analysis of 3-year prognostic factors in 33 patients with breast cancer

本研究顯示，對于T1-3N1的患者，新輔助化療后達到腋窩淋巴結病理緩解，是否行術后放療，3年的局部復發(fā)、總生存率是沒有任何差異。早在2004年HUANG 等［9］研究發(fā)現(xiàn)在新輔助化療后，對于腋窩淋巴結1 ～3 個轉移者，放療對降低局部復發(fā)沒有任何益處。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)在新輔助化療后腋窩淋巴結陰性患者的5年的局部復發(fā)率很低，都小于2%［10-11］。隨機臨床研究也發(fā)現(xiàn)，與輔助化療的患者相比，新輔助化療達到病理緩解的患者局部復發(fā)率及病死率都明顯降低［12］，而且新輔化療后達到病理緩解行乳房切除術的患者，不放療局部復發(fā)率也很低，放療無明顯獲益［13］。以上研究均表明，新輔助化療后腋窩的病理狀態(tài)與局部復發(fā)有密切關系，而且新輔助化療后腋窩淋巴結陰性的患者預后較好。這對放療的決策選擇有一定參考性，但都是小樣本的回顧性研究。本研究雖為前瞻性研究，但病例的特殊性導致入組的整體人數(shù)少，因此從循證醫(yī)學的角度上來看證據(jù)價值有限。此外，本研究的隨訪時間較短，而早期乳腺癌術后放療的生存獲益在5 ～10年中會有更好的體現(xiàn)，因此，本研究后期還將繼續(xù)選擇合適患者入組，增加隨訪年限，區(qū)分亞組，筆者有信心在進一步補充數(shù)據(jù)后再行系統(tǒng)分析評估療效，明確原發(fā)T1-3N1M0期乳腺癌NAC 后的病理狀態(tài)對輔助放療的指導意義。值得期待的NRG 腫瘤學小組的多中心的隨機臨床研究，它就是圍繞cT1-3N1期女性乳腺癌在新輔助化療后行乳房切除術后是否行放療的問題開展研究，它將為新輔助化療后放射治療提供更為可靠的理論依據(jù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)新輔助化療后脈管癌栓是影響總生存率、局控率、無瘤生存率的危險因素。國內(nèi)外研究均證實脈管癌栓陽性是影響早期乳腺癌預后的因素［14-15］但單獨存在時對整體預后的影響機制尚不明確［16］。進一步分析本研究發(fā)現(xiàn)，75%的脈管癌栓接受了放療，故推測放療對降低NAC 后仍存在脈管癌栓患者復發(fā)率有一定作用。因此，本研究也提示在臨床中仍殘存脈管癌栓的這一類患者可能需要加強治療手段來改善預后。

在這個腫瘤治療向“個性化醫(yī)學”轉變的時代，不應該毫無區(qū)別地或教條地去選擇治療方案，而是應該在進一步揭開各種危險因素的致病機理的基礎上綜合考慮患者因素、腫瘤特征、分子分型、治療反應等各種因素來做出抉擇。比如年輕、脈管癌栓、淋巴結包膜外侵犯等因素都可能會在相同分期的基礎上增加復發(fā)風險，在評價放療必要性的時侯應該綜合評定，這也提示在今后的臨床研究中應該進一步細分亞組，真正做到個體化的精準治療。