周翠云 邢祖民 康翠瑤 張小霞 李集源 張奕文 陳漢文

南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院麻醉科（佛山市重點專科）（廣東佛山528300）

靶控輸注（target controlled infusion，TCI）以藥代學與藥效學為基礎，由計算機調控給藥輸注速率，達到預設的血漿或效應室模擬靶濃度［1］。 由于其精準的麻醉深度和血流動力學穩(wěn)定等優(yōu)勢，它已逐漸應用于無痛消化內(nèi)鏡診療技術中［2-5］。Schnider 模式［6］是TCI的常用模式之一，它綜合考慮了人體的若干生理參數(shù)（包括年齡、性別、身高、體質量等因素）。與Marsh 模式對比，它的偏離度更小，準確性高，麻醉方案更加的個體化。然而，Schnider 模式所設定的藥物濃度只根據(jù)藥代學數(shù)據(jù)計算的假想濃度，并非真實的藥物濃度［7-8］。病毒性肝硬化失代償期患者常伴肝功能低下及相應的生理改變（表觀分布體積、各器官血流量、消除率等），普遍認為肝硬化患者需更少的麻醉藥物濃度，但是對真正減少的程度缺乏權威的數(shù)據(jù)支持。本研究旨在觀察不同程度肝硬化對丙泊酚抑制胃鏡檢查術體動的EC50的影響，探討最適宜的EC50，為個體化靶控輸注提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理批件號：20180611），患者及其家屬已簽署知情同意書。選擇2016年1月至2018年8月于南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院擬全身麻醉下行胃鏡檢查術患者，性別不限，年齡40～65 歲，體質量指數(shù)18～25 kg/m2。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標準分為：肝硬化且肝功能A 級組（A 組）、肝硬化且肝功能B 級組（B 組）、非肝硬化且肝功能正常（C 組）3 組。排除標準：嚴重的呼吸與心血管系統(tǒng)疾??；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；嚴重腎功能不全；潛在的困難氣道（頸椎活動度受限，馬氏分級三級、四級，張口度小2.5 cm，扁桃體增生、肥大）；長期服用麻醉性鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜藥物；對受試藥物過敏史。退出標準：檢查過程中出現(xiàn)不可逆的心血管和呼吸道不良反應。

1.2 麻醉方法所有患者術前禁食8 h、禁飲4 h，均不術前給藥。入室后20 G 靜脈留置針開放上肢靜脈通路，經(jīng)30 min 快速靜脈輸注乳酸鈉林格液5 mL/kg，鼻導管吸氧，氧流量3 L/min。采用多功能監(jiān)護儀（GE，F(xiàn)inland），監(jiān)測心電圖（ECG）、心率（HR）、間斷測量無創(chuàng)血壓（NIBP）、經(jīng)改良鼻氧管采氣法連續(xù)監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）。麻醉誘導前，靜脈注射舒芬太尼0.05 μg/kg，1 min 后使用TCI 泵（Fresenius Kabi公司，德國），選擇Sdnider 藥代學參數(shù)靶控輸注丙泊酚（批號：H20150655，F(xiàn)reseniusKabi 公司，德國），當血漿靶濃度與效應室濃度達到平衡后2 min 由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生（胃鏡操作經(jīng)驗＞2年）采用Olympus 內(nèi)鏡行胃鏡檢查術。

采用序貫法進行試驗，初始效應室靶濃度設為5.0 μg/mL，濃度階梯為0.5 μg/mL。下一例患者濃度的確定，以陽性反應（胃鏡檢查術過程中出現(xiàn)明顯頭頸、四肢、軀干活動或嗆咳反應，并影響內(nèi)鏡檢查）為標準。出現(xiàn)陽性發(fā)應，下一例患者選擇高一級丙泊酚濃度，反之選擇低一級濃度。樣本例數(shù)從出現(xiàn)陽性反應的前一例開始計數(shù)，重復此過程，直至出現(xiàn)第8 個交叉（陽性反應和非陽性反應）。

檢查過程中，麻醉醫(yī)師密切監(jiān)護，完善麻醉管理。出現(xiàn)陽性反應即加深麻醉，靜注丙泊酚20 mg，可重復直至胃鏡插入時無體動反應。出現(xiàn)SpO2低于90%或者PETCO2波形消失時超過15 s 時，予托起下頜，面罩加壓輔助呼吸，必要時退出電子胃鏡，待呼吸抑制糾正后再行檢查；當心動過緩HR＜50 次/min 時，立即靜脈注射阿托品0.5 mg，可重復；血壓下降＞基礎值30%時，馬上靜脈注射麻黃堿6～10 mg，加快輸液，可重復；檢查結束開始退出胃鏡時，停止TCI 丙泊酚。觀察是否陽性反應的麻醉醫(yī)師與患者均不知曉預設靶濃度。記錄胃鏡檢查時間、麻醉期間低氧血癥、呼吸抑制、低血壓、心動過緩、術后寒顫、惡心嘔吐等不良反應的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件，計量資料呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。用概率回歸分析法計算各組丙泊酚的EC50及其95%CI。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者的一般情況年齡、性別、體質量指數(shù)、高血壓、糖尿病病史、吸煙史、藥物過敏史比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3 組患者血漿白蛋白含量分別為：（38.2±4.7）g/L、（32.1±7.5）g/L、（40.2±3.7）g/L，血漿白蛋白含量差異有統(tǒng)計學意義，B 組低于C 組（P＜0.05），血漿膽紅素含量、胃鏡檢查時間差異有統(tǒng)計學意義，B 組大于C 組（P＜0.05）。見表1。

2.2 3組麻醉過程并發(fā)癥及復蘇時間比較3組分別在第27 例、第28 例和第31 例患者時，出現(xiàn)第8個反應折點（陽性反應和非陽性反應之間）。3組丙泊酚EC50與95%CI分別為：4.96（4.35～5.46）μg/mL、3.75（3.05～4.45）μg/mL、4.72（4.23～5.19）μg/mL，B 組低于C 組（P＜0.05），B 組丙泊酚EC50值下降21.1%。3 組患者術中與術后不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義，B 組高于C 組（P＜0.05）；蘇醒時間的比較，B 組高于C 組（P＜0.05）。見表2。

3 討論

本研究為排除非處理因素產(chǎn)生的偏倚，不僅嚴格執(zhí)行納入標準，而且在一般資料、術前合并癥如高血壓與糖尿病、吸煙史等非處理因素方面保證3 組的均衡性，更準確地探討病毒性肝硬化患者行無痛胃鏡檢查術合適的EC50。

胃鏡檢查是一種侵入性操作，檢查過程時間較短，本研究結果顯示約為3～6 min。刺激程度最大為電子胃鏡頭端經(jīng)過咽喉部時，常引起強烈的惡心、嘔吐、嗆咳等反應，嚴重者甚至誘發(fā)喉痙攣。首次鎮(zhèn)靜深度很關鍵，不僅充分抑制應激，又要避免呼吸循環(huán)抑制。傳統(tǒng)單次注射能按公斤體質量用藥，難以有效調整鎮(zhèn)靜深度。本研究選擇Schnider 模式復合效應室濃度靶控模式，血漿濃度會有一過性超射現(xiàn)象，縮短了藥物血漿與效應室濃度平衡的時間，較快地達到所需的鎮(zhèn)靜深度。本研究也說明了Schnider 模式TCI 適用于無痛胃鏡檢查。

表1 3 組患者的一般情況的比較Tab.1 Comparison of general features between the three groups of patients ±s

表1 3 組患者的一般情況的比較Tab.1 Comparison of general features between the three groups of patients ±s

注：與C 組比較，*P＜0.05

指標年齡（歲）性別（男/女，例）體質量指數(shù)（kg/m2）藥物過敏（有/無，例）吸煙史（有/無，例）高血壓（有/無，例）糖尿?。ㄓ?無，例）白蛋白（g/L）膽紅素（μmol/L）尿素氮（mmol/L）胃鏡檢查時間（min）A 組（n=27）46±6.4 15/12 23.4±2.5 0/27 6/21 3/24 2/25 38.2±4.7 13.1±5.5 4.5±1.8 4.8±1.7 B 組（n=28）45±7.4 20/8 22.1±1.4 1/27 5/23 4/24 2/26 32.1±7.5*16.6±5.7*4.9±2.4 5.7±2.3*C 組（n=31）43±9.1 17/14 25.1±1.6 1/30 6/25 3/28 2/29 40.2±3.7 10.1±3.3 4.2±1.6 3.9±1.1

表2 3 組麻醉過程并發(fā)癥及復蘇時間的比較Tab.2 Comparison of anesthesia-related complications and recovery time between the three groups 例

本研究通過序貫法，計算出3 組丙泊酚EC50與95%CI分別為：4.96（4.35～5.46）μg/mL、3.75（3.05～4.45）μg/mL、4.72（4.23～5.19）μg/mL，肝功能B 組患者EC50明顯低于肝功能正常與肝功能A級患者，丙泊酚EC50值下降21.1%，說明了肝功能失代償明顯影響丙泊酚的藥效學，揭示了丙泊酚抑制病毒性肝硬化失代償患者胃鏡檢查術體動的效力增強。本次研究采用序貫法計算EC50，其又稱上下法或階梯法，少樣本量即可準確地反映藥物效價，適用于短期內(nèi)即可評估效應的研究。本研究中丙泊酚是快速起效的藥物，3 組均獲得8 次交叉點即閾值騎跨中位數(shù)，滿足序貫法的條件。EC50位于藥物量效關系曲線的中點，此處曲線斜率最大，反映藥物效價最敏感。既往研究也得到相似的結論，CHEN 等［9］發(fā)現(xiàn)了輕度或重度肝硬化動物的丙泊酚EC50降低，而且丙泊酚的EC50隨著肝硬化嚴重程度的增加而降低。WU 等［10］揭示了達到同樣鎮(zhèn)靜深度所需丙泊酚藥量取決于慢性病毒相關肝功能障礙的嚴重程度。本研究中，3 組患者血漿白蛋白含量分別為：（38.2 ± 4.7）g/L、（32.1±7.5）g/L、（40.2±3.7）g/L，病毒性肝硬化失代償期患者血漿白蛋白含量明顯降低，筆者推測，在病毒性肝硬化期間，循環(huán)血漿蛋白濃度降低導致循環(huán)游離狀態(tài)丙泊酚增加。游離狀態(tài)的丙泊酚能透過膜結構到達作用靶點，發(fā)揮其藥理活性，因此失代償期病毒性肝硬化患者行無痛胃鏡檢查術合適的EC50降低［11-13］。另外，TCI的核心理論是先注射負荷量，再根據(jù)藥物從中央室向外周室的轉運速率與藥物機體清除速率所引起的血藥濃度下降，向中央室補充給藥以維持預設的血藥濃度。失代償期病毒性肝硬化患者，可能丙泊酚的肝內(nèi)途徑代謝減弱，引起藥物機體消除速率減弱導致合適EC50降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，3 組患者復蘇時間分別為（8.3 ±2.6）min、（10.5±4.7）min、（7.5±3.3）min，肝功能B級患者復蘇時間大于肝功能A 級和正常組，說明隨著病毒性肝硬化的進展，丙泊酚麻醉后恢復時間延長，可能是由于肝功能下降，血氨和腦神經(jīng)遞質濃度改變所致。氨基丁酸（GABA）受體是丙泊酚鎮(zhèn)靜效應的作用靶位，血氨的增加引起血漿中抑制性神經(jīng)遞質GABA 升高，與丙泊酚產(chǎn)生了協(xié)同作用，增強了中樞鎮(zhèn)靜。另外，肝內(nèi)途徑代謝減弱，不排除出現(xiàn)藥物蓄積情況。

在無痛胃鏡檢查中，大劑量丙泊酚易引起呼吸抑制，即劑量依賴性分鐘通氣量和潮氣量下降，呼吸變淺、變慢甚至呼吸暫停。本研究根據(jù)預實驗與參考文獻［14-16］，所有患者先靜注舒芬太尼0.05 μg/kg，吸氧1 min 后實施TCI 丙泊酚，可抑制入鏡時咽喉部的刺激，又避免了藥物協(xié)同作用引起的呼吸抑制。整個檢查過程中患者相對平穩(wěn)，甚至生理狀況較差的肝功B 級患者，雖然血壓下降與心動過緩發(fā)生率增高，但對癥治療后均緩解。

本研究尚存不足之處：（1）肝功能C 級患者未納入本研究中，因考慮到肝功能C 級患者常伴有嚴重的食管胃底靜脈曲張，檢查過程中有大出血風險，選擇氣管插管全麻可能更好的保護氣道。（2）麻醉后恢復期不良反應的觀察僅局限于患者處于PACU 期間，未追蹤遠期的不良反應，如肝性腦病等。因部分受試對象為門診患者，不便于長期跟蹤。（3）病例僅為病毒性肝硬化患者，今后擬比較病毒性肝硬化與酒精性肝硬化和丙泊酚藥效學的相關研究。

綜上所述，復合舒芬太尼0.05 μg/kg 時，丙泊酚抑制肝功能失代償期患者胃鏡檢查術體動的效力增強，應適當降低藥物靶濃度。