邢 前

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院兒科，廣東省中山市 528415，電子郵箱：xingqian7609@163.com)

皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征是一種以全身血管炎為主要臨床表現(xiàn)的急性發(fā)熱出疹性疾病，在5歲以下嬰幼兒中高發(fā)，男性患兒多于女性，因該病在1967年由日本川崎富作醫(yī)生首次報告，因此將該病命名為川崎病[1-3]。在未經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白治療的川崎病患兒中，冠狀動脈損傷率高達(dá)15%～25%[4]。雖然該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但大量臨床研究證實大劑量注射免疫球蛋白可降低患兒出現(xiàn)冠狀動脈損傷的概率[5]，因此目前將大劑量注射免疫球蛋白應(yīng)用于川崎病的治療已達(dá)成共識。但調(diào)查數(shù)據(jù)顯示10%～20%的川崎病患兒在首次使用免疫球蛋白注射治療時出現(xiàn)耐受或無反應(yīng)顯現(xiàn)，導(dǎo)致患兒冠狀動脈損傷風(fēng)險增加，臨床上稱此類現(xiàn)象為靜脈注射免疫球蛋白抵抗，出現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白抵抗的患兒需多次重復(fù)靜脈注射免疫球蛋白或采用二線治療方案治療[6]。血小板反應(yīng)蛋白2已被證實可用于川崎病的早期診斷，并且對川崎病患兒冠狀動脈擴(kuò)張具有良好的預(yù)測價值[7]。但鮮有關(guān)于血小板反應(yīng)蛋白2用于預(yù)測川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的研究報道。本文探討血清白蛋白、血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2水平預(yù)測急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2017年12月在我院接受治療的60例川崎病患兒，其中30例靜脈注射免疫球蛋白應(yīng)答者為對照組，30例靜脈注射免疫球蛋白抵抗者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)均為首次確診；(3)觀察組患兒在給予2 g/kg免疫球蛋白靜脈注射治療后仍持續(xù)發(fā)熱或體溫下降后復(fù)發(fā)，且發(fā)熱持續(xù)時間超過36 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病毒性心肌炎患兒；(2)先天性心臟病患兒；(3)慢性心功能衰竭患兒；(4)嚴(yán)重呼吸道感染患兒。對照組中男性18例，女性12例，年齡1～5(2.31±1.08)歲；觀察組中男性19例，女性11例，年齡2～5(2.53±1.15)歲。兩組患兒的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究獲所有患兒家長的知情同意。

1.2 相關(guān)指標(biāo)的檢測方法 所有患兒在治療前抽取空腹外周靜脈血4 mL，置于含乙二胺四乙酸抗凝劑的采血管中，以3 000 r/min離心15 min，分離血清，并置于-80℃冰箱中保存，48 h內(nèi)檢測血清白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等常規(guī)實驗室指標(biāo)及血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2，均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，試劑盒購于美國賽默飛世爾公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；多因素分析采用Logistic回歸模型；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒常規(guī)實驗室指標(biāo)比較、紅細(xì)胞沉降率 兩組患兒的谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、白細(xì)胞計數(shù)及紅細(xì)胞沉降率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。觀察組血清白蛋白水平低于對照組，C反應(yīng)蛋白高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒常規(guī)實驗室指標(biāo)比較(x±s)

2.2 兩組患兒血小板反應(yīng)蛋白水平比較 觀察組血小板反應(yīng)蛋白1及血小板反應(yīng)蛋白2水平均高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血小板反應(yīng)蛋白1及血小板反應(yīng)蛋白2水平比較(x±s，μg/L)

2.3 多因素Logistic回歸分析 將2.1及2.2中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(均為連續(xù)變量)，以是否出現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白抵抗作為因變量(1=否，2=是)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血清白蛋白、血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2水平是急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的危險因素(均P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 血清白蛋白、血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2預(yù)測急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的ROC曲線分析 血清白蛋白、血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2對急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗具有較好的預(yù)測價值，其中血小板反應(yīng)蛋白2的曲線下面積大于血清白蛋白與血小板反應(yīng)蛋白1(u=5.791，P=0.012；u=5.117，P=0.019)，且敏感度與特異度均高于其他兩個指標(biāo)。見圖1及表4。

圖1 血清白蛋白、血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2預(yù)測急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的ROC曲線

表4 血清白蛋白、血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2對急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的預(yù)測價值

3 討 論

川崎病是以全身血管炎為主要臨床表現(xiàn)的急性發(fā)熱性疾病，是兒童后天性心臟病最為重要的病因。經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療可使患兒冠狀動脈損傷的發(fā)生率降至3%～5%，但臨床上仍有10%～20%的川崎病患兒在治療過程中出現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白抵抗[9-10]。因此，早期預(yù)測靜脈注射免疫球蛋白抵抗對改善患兒的預(yù)后具有重要的意義。目前臨床上多采用Egami、Sano、Kobayashi及Moon等評分系統(tǒng)預(yù)測免疫球蛋白抵抗，但上述評分對于不同種族川崎病患兒的敏感度及特異度均不高[11]。

血小板反應(yīng)蛋白家族是多功能細(xì)胞間質(zhì)糖蛋白，包括血小板反應(yīng)蛋白1、2、3、4及軟骨寡聚物基質(zhì)蛋白，其中血小板反應(yīng)蛋白屬于內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子生成抑制劑，其不僅與腫瘤微血管生成、腫瘤細(xì)胞黏附及侵襲、炎性細(xì)胞浸潤程度等有關(guān)，還在調(diào)節(jié)心肌完整性中起重要作用，也是心肌應(yīng)對負(fù)荷增加所必須[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血小板反應(yīng)蛋白1及血小板反應(yīng)蛋白2水平均高于對照組(P<0.05)，這可能與觀察組患兒心肌受損更嚴(yán)重有關(guān)。急性期川崎病患兒的特征性心肌病理生理改變?yōu)樽笮氖屹|(zhì)量指數(shù)增高，而這是由左心室心肌細(xì)胞炎性改變與微小血管壁通透性增高所致的心肌腫脹引起。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白抵抗患兒的左心室質(zhì)量指數(shù)也明顯升高，提示免疫球蛋白抵抗患兒左心室心肌腫脹較免疫球蛋白應(yīng)答者更明顯，左心室發(fā)生的形態(tài)改變導(dǎo)致心肌損傷更加嚴(yán)重[10]。本研究多因素分析結(jié)果顯示，血小板反應(yīng)蛋白1及血小板反應(yīng)蛋白2水平升高均為川崎病患兒發(fā)生注射免疫球蛋白抵抗的危險因素(均P<0.05)，即血清血小板反應(yīng)蛋白1及血小板反應(yīng)蛋白2水平越高，川崎病患兒發(fā)生注射免疫球蛋白抵抗的概率越高；進(jìn)一步行ROC分析發(fā)現(xiàn)兩者在預(yù)測川崎病患兒發(fā)生注射免疫球蛋白抵抗中均具有較高的價值，且血小板反應(yīng)蛋白2的預(yù)測價值優(yōu)于血小板反應(yīng)蛋白1。

血清白蛋白為人體細(xì)胞外液中含量最多的蛋白，兒科臨床中白蛋白下降多被認(rèn)為與急性感染有關(guān)。有研究顯示血清白蛋白水平與川崎病患兒的病情嚴(yán)重程度及病死率均有密切關(guān)系[14]。本研究結(jié)果顯示觀察組患兒血清白蛋白水平低于對照組(P<0.05)，這可能是因為存在靜脈注射免疫球蛋白抵抗的川崎病患兒心肌損傷更為嚴(yán)重，導(dǎo)致多種炎癥細(xì)胞激活的自然殺傷細(xì)胞在損傷部位聚集，活化后的自然殺傷細(xì)胞可沿著肝竇聚集于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并參與肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致血清白蛋白合成減少[15]。此外，本研究結(jié)果還顯示，血清白蛋白水平降低也是川崎病患兒發(fā)生注射免疫球蛋白抵抗的危險因素(P<0.05)，且在預(yù)測川崎病患兒發(fā)生注射免疫球蛋白抵抗中具有較高的價值。

綜上所述，血清白蛋白下降而血小板反應(yīng)蛋白1、血小板反應(yīng)蛋白2水平升高時，急性川崎病患兒發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白抵抗的風(fēng)險增高；三者對川崎病患兒發(fā)生注射免疫球蛋白抵抗均具有預(yù)測作用，但血小板反應(yīng)蛋白2預(yù)測價值最高。