陳 殷 阮毅燕 陳瑜毅 馮軍壇 黃雪林 王金秋

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒一科，南寧市 530000，電子郵箱：11984329@qq.com)

嬰兒痙攣癥又稱West綜合征，是嬰兒期最常見的年齡依賴性癲癇性腦病，臨床表現(xiàn)為成串的痙攣發(fā)作，精神運動發(fā)育停滯或倒退，腦電圖高峰節(jié)律紊亂。自1958年Soreld等報告采用促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)治療嬰兒痙攣癥以來，各國陸續(xù)有相關(guān)文獻報道。2015中國抗癲癇協(xié)會在《臨床診療指南：癲癇病分冊》[1]中明確指出,ACTH為治療嬰兒痙攣癥的首選藥物之一，但目前尚無統(tǒng)一的治療方案。既往研究表明，采用ACTH治療嬰兒痙攣癥時不良反應(yīng)較多，且與劑量有關(guān)[2]。尋找ACTH的最佳劑量和療程，對于治療嬰兒痙攣癥、避免不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義。本研究觀察ACTH治療嬰兒痙攣癥的臨床效果，旨在為臨床制定ACTH的適宜劑量及療程提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月至2018年12月在我院兒科住院的22例嬰兒痙攣癥患兒。所有患兒診斷均符合2015年中國抗癲癇協(xié)會制定的嬰兒痙攣癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；均使用ACTH治療且資料完整。其中男12例(54.5%)、女10例(45.5%)，發(fā)病年齡4 d至1歲10個月[(4.95±4.29)個月]，病程6 d至48個月[(4.35±11.19)個月]。22例患兒中，11例在用ACTH治療前已服用1～3種抗癲癇藥物治療，發(fā)作均未控制；15例完善癲癇相關(guān)基因的檢查，其中2例染色體片段缺失，5例基因檢測到致病性突變；9例存在腦結(jié)構(gòu)異常，包括顱內(nèi)出血，腦軟化灶、幕上腦室擴張、腦外間隙增寬。

1.2 治療方案 治療方案均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過，且獲得患兒監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜、視頻腦電圖、頭顱MRI檢查，排除感染等禁忌證后開始用藥。所以患兒均給予大劑量維生素B6[20 mg/(kg·d)]靜脈滴注3 d，確認(rèn)維生素B6無效后，靜脈滴注ACTH(上海上藥生化第一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：1709601)2 IU/(kg·d)。治療后2周評估療效，若發(fā)作控制，ACTH繼續(xù)原劑量再使用2周；若發(fā)作未控制，ACTH加量至4 IU/(kg·d)繼續(xù)使用2周，ACTH總療程均為4周。ACTH療程結(jié)束后改口服潑尼松2 mg/(kg·d)2周，之后潑尼松逐漸減量至停用，潑尼松總療程2個月。ACTH治療開始時，對于已服用抗癲癇藥的患兒，維持原有藥物劑量，對于新診斷的嬰兒痙攣癥患兒不添加其他抗癲癇藥；ACTH療程結(jié)束后如發(fā)作未控制，再添加或調(diào)整口服抗癲癇藥治療。在激素治療期間給予補鈣、護胃治療，每周監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能，ACTH治療4周后復(fù)查視頻腦電圖。所有患兒均隨訪至少6個月。

1.3 療效判定 療效評價包括臨床療效評價和腦電圖療效評價。臨床療效根據(jù)治療后痙攣發(fā)作控制情況分為3級[3]：(1)完全緩解，即發(fā)作完全緩解；(2)有效，即50%≤發(fā)作減少<100%；(3)無效，即發(fā)作減少<50%。腦電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)完全控制，即腦電圖高峰失律消失，無癇性放電；(2)有效，即高峰失律消失，仍存在單導(dǎo)多發(fā)尖慢波；(3)無效，即高峰失律繼續(xù)存在，腦電圖背景無明顯好轉(zhuǎn)?？傆行?(完全緩解/完全控制+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效和腦電圖療效 ACTH治療4周后的臨床總有效率為77.3%(17/22)，高于ACTH治療2周后的40.9%(9/22)(P<0.05)，但完全緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。ACTH治療4周后，腦電圖完全控制3例(13.6%)，有效8例(36.4%)，總有效率為50%。9例臨床療效完全緩解的患兒，ACTH起效時間為(14.11±8.39)d，其中腦電圖完全控制3例，有效3例，無效3例。

表1 不同用藥時間患兒的臨床療效比較[n(%)]

2.2 腦電圖療效及臨床發(fā)作未控制患兒的隨訪情況 ACTH治療4周后，仍有13例患兒有痙攣發(fā)作，其中腦電圖有效5例，無效8例，ACTH療程結(jié)束后均添加口服抗癲癇藥治療，抗癲癇藥的種類有托吡酯、氨己烯酸、丙戊酸、左乙拉西坦、硝西泮，定期?？崎T診隨訪。隨訪至6個月時，腦電圖有效的5例患兒服用抗癲癇藥2～4種，共3例發(fā)作控制；腦電圖無效的8例患兒服用抗癲癇藥2～6種，共2例發(fā)作控制。

2.3 復(fù)發(fā)情況 隨訪6個月至2年5個月，9例臨床療效完全緩解的患兒中，有5例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間為ACTH治療后1～32周，其中腦電圖無效的3例患兒6個月內(nèi)均復(fù)發(fā)。

2.4 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 ACTH治療過程中，22例患兒均出現(xiàn)了庫欣綜合征，部分患兒還出現(xiàn)了1～3種激素相關(guān)的不良反應(yīng)，其中低鉀血癥7例，呼吸道感染8例，轉(zhuǎn)氨酶升高3例，消化道癥狀1例。庫欣綜合征均隨激素逐漸減量停止后緩解消失，其他不良反應(yīng)給予對癥治療后均緩解。

3 討 論

嬰兒痙攣癥是一種年齡依賴性癲癇綜合征，約占嬰兒期嚴(yán)重癲癇的50%[5]，常伴嚴(yán)重的智力倒退或精神運動發(fā)育遲滯，驚厥難以控制或轉(zhuǎn)為其他類型發(fā)作[6]。盡管很多的嬰兒痙攣癥患兒預(yù)后不良，但合理的用藥仍可使部分患兒的預(yù)后得到改善。ACTH作為治療嬰兒痙攣癥的一線用藥，有效率為40%～93%[7-8]。本研究中，ACTH治療4周時臨床總有效率為77.3%(17/22)，腦電圖總有效率為50%(11/22)，與上述文獻報告結(jié)果相似。

雖然ACTH治療嬰兒痙攣癥的療效肯定，但使用的劑量及療程尚未統(tǒng)一。2004年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會和兒童神經(jīng)病學(xué)學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床實踐指南[9]，認(rèn)為ACTH對嬰兒痙攣癥患兒短期控制痙攣發(fā)作及緩解腦電圖高峰失律方面“很可能”有效，但對合適的劑量與療程則證據(jù)不足。研究表明，不同劑量的ACTH在嬰兒痙攣癥治療方面差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,而小劑量ACTH所致的不良反應(yīng)更少[2，10-11]；短療程(2～4周)的ACTH與長療程(6～8周)一樣有效，因此推薦用小劑量、短療程ACTH治療嬰兒痙攣癥[12]。不同國家對于小劑量ACTH具體值的判定存在很大的差異，從4 IU/d至40 IU/d不等，最常用的劑量是20～40 IU/d[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用不同劑量ACTH(20 IU/d、40 IU/d)治療嬰兒痙攣癥，維持相同劑量延長治療至4周時的有效率，僅較2周時提高5%～10%，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。但近期的一項研究表明，應(yīng)用不同劑量ACTH[1 IU/(kg·d)、1.1～1.9 IU/(kg·d)、 2～4 IU/(kg·d)]治療嬰兒痙攣癥，延長ACTH治療時間至28 d時的有效率，較治療第14天時提高了8.8%～32.5%[13]。本研究中，所有患兒的ACTH初始劑量均為2 IU/(kg·d)，總用量為11～23 IU/d，大部分低于其他研究的常用小劑量，用藥2周時臨床療效完全緩解率僅22.7%，總有效率為40.9%；對于發(fā)作未控制的患兒，在第15天開始給予ACTH劑量翻倍，用藥4周時總有效率升高(P<0.05)，較治療2周時提高了36.4%。這提示增加ACTH劑量并延長用藥時間有助于提高治療嬰兒痙攣癥的臨床療效總有效率，而治療后2周或可作為評估ACTH治療效果的時間點。

本研究結(jié)果顯示，22例患兒ACTH治療4周后復(fù)查視頻腦電圖，完全控制3例(13.6%)，有效8例(36.4%)，總有效率為50%，提示ACTH有助于改善嬰兒痙攣癥腦電圖的高峰失律，與其他文獻[14]的結(jié)果相似。在本研究中，有9例患兒痙攣發(fā)作完全緩解，其中6例腦電圖完全控制或有效，仍有3例腦電圖無效，說明不能完全以痙攣發(fā)作緩解的程度去判定高峰失律消失的程度。而3例腦電圖無效的患兒在停止ACTH治療后的6個月內(nèi)均再次出現(xiàn)明顯的痙攣發(fā)作，因此對于即使ACTH治療后痙攣發(fā)作已緩解，但腦電圖仍有高峰失律者，可盡早開始添加或調(diào)整口服抗癲癇藥的治療。

此外，在本研究中，ACTH治療4周痙攣發(fā)作仍未緩解的13例患兒均添加或調(diào)整抗癲癇藥，治療方案調(diào)整后，腦電圖無效的8例患兒中共2例痙攣發(fā)作緩解，而腦電圖有效的5例患兒中也僅3例痙攣發(fā)作緩解。由于樣本量較少，沒有進一步進行統(tǒng)計學(xué)分析，對于ACTH治療后痙攣發(fā)作未緩解的患兒，腦電圖療效對添加口服抗癲癇藥后6個月療效的影響，有待進一步擴大樣本量進行研究以明確。

在評價ACTH療效時，不良反應(yīng)也是需要考慮的因素。既往的研究顯示，與小劑量(40 IU/d)相比，大劑量的ACTH(120 IU/d)對患者的不良影響更大，不良反應(yīng)包括肺炎、敗血癥、尿路和胃腸道感染等[15]。而另一項研究表明，小劑量(20～40 IU/d)的ACTH也可導(dǎo)致煩躁、興奮、電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀)、消化道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生[16]。本研究中，所有患兒在ACTH治療過程中都出現(xiàn)了庫欣綜合征的表現(xiàn)，其他最常見的不良反應(yīng)是低鉀血癥和呼吸道感染，但并不危及生命，可隨藥物減量或給予對癥治療后緩解，表明2～4 IU/(kg·d)劑量的ACTH具有良好的耐受性及安全性。

總之，通過增加ACTH劑量[至4 IU/(kg·d)]并延長用藥時間(至4周)或有助于提高嬰兒痙攣癥的療效，而2～4 IU/(kg·d)劑量的ACTH具有良好的耐受性及安全性。此外，ACTH療程4周后腦電圖仍有高峰失律者，即使未觀察到痙攣發(fā)作，也應(yīng)盡早添加或調(diào)整口服抗癲癇藥治療，以減少復(fù)發(fā)。