朱益鵬,范道圣,顧艷芳

(鄂州市中心醫(yī)院:1.呼吸內(nèi)科;2.內(nèi)分泌科，湖北鄂州 436000)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種進(jìn)行性纖維化肺病，但驅(qū)動其進(jìn)展的機(jī)制仍未完全確定[1-2]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)能夠抑制IPF介導(dǎo)的生長和發(fā)育速率。GUIOT等[3]發(fā)現(xiàn)IPF患者血清中IGFBP-2的水平有所增加。白細(xì)胞介素-8 (IL-8)是一種趨化因子，可吸引中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞。YANG等[4]發(fā)現(xiàn)IL-8能調(diào)控纖維化間充質(zhì)祖細(xì)胞的增殖和運(yùn)動。C-X-C Motif趨化因子配體14(CXCL14)為中性粒細(xì)胞的有效化學(xué)引誘物。JIA等[5]發(fā)現(xiàn)IPF患者血漿中循環(huán)CXCL14蛋白水平顯著高于健康人群?；诖?，本文旨在探討IL-8、CXCL14、IGFBP-2聯(lián)合在IPF中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年5月至2018年5月本院收治的IPF患者30例為IPF組，其中男13例，女17例，平均(42.95±14.82)歲；細(xì)菌性肺炎患者30例為肺炎組，其中男15例，女15例，平均(43.82±18.33)歲。納入的IPF患者和細(xì)菌性肺炎患者均經(jīng)病理科明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有癌癥者；(2)患有其他氣管疾病者；(3)長期使用皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制劑者；(4)精神疾病者；(5)經(jīng)過相應(yīng)的藥物治療；(6)肺結(jié)核患者。納入同期在本院接受健康體檢的健康者30例為對照組，其中男15例，女15例，平均(44.31±14.27)歲。各組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可納入此次分析。本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，且受試者均簽署知情同意書。

1.2方法 采取IPF患者、細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康者的肘前靜脈血6 mL，進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。IL-8 ELISA試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司(貨號：JK-(a)-1002)。CXCL14 ELISA試劑盒購自上海群己生物科技有限公司(貨號：KA4742)。IGFBP-2 ELISA試劑盒購自上海樊克生物科技有限公司(貨號：FK-R0029)。根據(jù)相應(yīng)說明書檢測3組血清中IL-8、CXCL14、IGFBP-2的表達(dá)量。

2 結(jié) 果

2.13組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的表達(dá)量比較 IPF患者血清中IL-8、CXCL14和 IGFBP-2的表達(dá)量均明顯高于肺炎組患者和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。肺炎組患者血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的表達(dá)量均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2IPF組與肺炎組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的AUC、靈敏度、特異度和截斷值 為了評估IL-8、CXCL14和IGFBP-2在IPF組與肺炎組中的診斷價值，繪制30例IPF患者與和30例細(xì)菌性肺炎患者的ROC曲線(圖1)。IL-8的AUC為(0.82±0.05)(95%CI：0.716 2～0.930 5)，以IL-8的陽性臨界值，其診斷靈敏度為80%，特異度為80%；CXCL14的AUC為0.81±0.05(95%CI：0.716 2～0.930 5)，以CXCL14的陽性臨界值，其診斷靈敏度為77%，特異度為87%；IGFBP-2的AUC為0.82±0.05(95%CI：0.716 8～0.932 1)，以IGFBP-2的陽性臨界值，其診斷靈敏度為70%，特異度為87%。見圖1和表2。

表1 3組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的表達(dá)量比較

注：纖維組和肺炎組與對照組IL-8、CXCL14和IGFBP-2的表達(dá)量比較，*P<0.05；纖維組與肺炎組IL-8、CXCL14和IGFBP-2的表達(dá)量比較，#P<0.05

圖1 IPF組與肺炎組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的ROC曲線

表2 IPF組與肺炎下顎骨患者血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的AUC、靈敏度、特異度和截斷值

2.3IPF組與對照組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的AUC、靈敏度、特異度和截斷值 為了評估IL-8、CXCL14和IGFBP-2在IPF組與對照組中的診斷價值，繪制30例IPF患者與和30健康體檢者的ROC曲線(圖2)。IL-8的AUC為0.84±0.05(95%CI：0.728 3～0.942 8)，以IL-8的陽性臨界值，其診斷靈敏度為83%，特異度為83%；CXCL14的AUC為0.90±0.04(95%CI：0.817 5～0.989 2)，以CXCL14的陽性臨界值，其診斷靈敏度為97%，特異度為87%；IGFBP-2的AUC為0.83±0.06(95%CI：0.719 1～0.943 1)，以IGFBP-2的陽性臨界值，其診斷靈敏度為83%，特異度為87%。見圖2和表3。

2.4IL-8、CXCL14、IGFBP-2聯(lián)合對IPF的診斷 患有IPF的為真陽性，未患有IPF的為真陰性，IL-8、CXCL14和IGFBP-2聯(lián)合對IPF的診斷的靈敏度為86.67%(26/30)，特異度為83.33%(52/60)，準(zhǔn)確度為84.44%(76/90)。見表4。

圖2 IPF組與對照組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的ROC曲線

表3 IPF組與對照組血清中IL-8、CXCL14和IGFBP-2的AUC、靈敏度、特異度和截斷值

表4 IL-8、CXCL14、IGFBP-2聯(lián)合對IPF的診斷(n)

3 討 論

IPF是病因不明的致命性間質(zhì)性肺病，從診斷時起相關(guān)的中位生存時間為3～5年[6-7]。 對于IPF無有效的治療方法。這種破壞性疾病的所謂效應(yīng)細(xì)胞是成纖維細(xì)胞，在患病肺中有明顯不同的纖維化病灶。在本研究中，發(fā)現(xiàn)血清中IL-8、CXCL14、IGFBP-2聯(lián)合對IPF患者診斷的靈敏度為86.67%，特異度為83.33%，準(zhǔn)確度為84.44%，具有較好的診斷效能。

CXCL14是C-X-C家族的趨化因子。雖然其體內(nèi)細(xì)胞受體尚未明確鑒定，但據(jù)報道CXCL14對各種炎癥單核細(xì)胞具有趨化活性[8]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)IPF患者血清中CXCL14的表達(dá)量均明顯高于細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。據(jù)報道[9]，CXCL14表達(dá)在健康吸煙者中略有升高，在慢性阻塞性肺疾病和肺腺癌患者中表達(dá)顯著增加。提示CXCL14是與肺具有相關(guān)性的一個蛋白分子。相較于傳統(tǒng)的乳酸脫氫酶[10]，CXCL14更能反映肺部功能。診斷IPF患者與細(xì)菌性肺炎患者CXCL14的靈敏度和特異度分別為77%和87%；診斷IPF患者與體檢健康人群CXCL14的靈敏度和特異度分別為97%和87%。因此，CXCL14在診斷IPF中具有極高的靈敏度。

IPF患者的支氣管肺泡灌洗液、痰液和血清中存在升高的IL-8水平[11]。從IPF患者分離的肺泡巨噬細(xì)胞具有升高的IL-8 mRNA表達(dá)，其與支氣管肺泡灌洗液中的IL-8蛋白水平和灌洗液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清中IL-8的表達(dá)量均明顯高于細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。IL-8診斷IPF患者與細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康人群的靈敏度分別為80%和83%，特異度分別為80%和83%。顯示其在甄別IPF患者、細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康人群中的較高診斷效能。IPF的纖維化間充質(zhì)祖細(xì)胞及其后代均分泌大量IL-8并表達(dá)IL-8同源受體CXCR1[4]，提示IL-8以自分泌方式起作用并促進(jìn)纖維化間充質(zhì)祖細(xì)胞自我更新。

IGFBP-2因肺實(shí)質(zhì)惡化而過度表達(dá)[11-12]。這種過表達(dá)主要是在核周，并證明是成纖維細(xì)胞增殖的潛在因素[13-14]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)IPF患者血清中IGFBP-2的表達(dá)量均明顯高于細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。IGFBP-2診斷IPF患者與細(xì)菌性肺炎患者和體檢健康人群的靈敏度分別為70%和83%，特異度分別為87%和87%。然而，之前的報道顯示，患有不同間質(zhì)性肺病的患者血清中IGFBP-2也增加[15]。 因此，IGFBP-2雖然不是一種IPF特異性的生物標(biāo)志物，但是其與病理生理學(xué)相關(guān)，提示IGFBP-2可作為肺部疾病的廣譜標(biāo)志物。

4 結(jié) 論

IL-8、CXCL14、IGFBP-2聯(lián)合具有較好的檢驗(yàn)效能。因此，IL-8、CXCL14、IGFBP-2可作為聯(lián)合診斷IPF的潛在標(biāo)志物。目前的發(fā)現(xiàn)可能為診斷IPF增加新的前景。