毛丹丹 呂堯 揭園慶 戴偉民 黃強(qiáng)

高級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞（HGG）主要包括間變星形瘤細(xì)胞、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞，可導(dǎo)致劇烈頭痛、惡心嘔吐、癲癇、視物模糊等，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活［1］。目前，外科手術(shù)是HGG有效的治療方法，配合三維適形放療可進(jìn)一步控制患者的病情，但可能部分HGG患者對(duì)放療的敏感度不高，導(dǎo)致其預(yù)后效果不佳［2］。近年來(lái)，有研究指出，巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）能夠促進(jìn)干細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育而抑制HGG的生長(zhǎng)，提示HGG的治療療效可能與GM-CSF有關(guān)［3］。而替莫唑胺具有分子量小、親脂性強(qiáng)、口服生物利用度高等特點(diǎn)廣泛應(yīng)用于腫瘤化療中，其療效已被臨床認(rèn)可，但有關(guān)替莫唑胺對(duì)HGG術(shù)后患者GM-CSF的影響還有待進(jìn)一步的研究［4］。作者通過(guò)給予HGG術(shù)后患者替莫唑胺治療，探討該藥物對(duì)GM-CSF水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2017年6月本院收治的HGG術(shù)后患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床癥狀、影像學(xué)、手術(shù)病理等檢查證實(shí)為HGG術(shù)后，且符合WHO關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（＞Ⅲ級(jí)高級(jí)別膠質(zhì)瘤）［5］；（2）無(wú)精神病病史；（3）患者或其家屬簽署知情同意書；（4）無(wú)藥物過(guò)敏者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕或中途退出本次研究；（2）入院前1個(gè)月內(nèi)有免疫、激素、抗生素等治療史；（3）有心、肝、腎等嚴(yán)重性原發(fā)性疾??；（4）有血液性疾病、放化療禁忌者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為替莫組和常規(guī)組，每組各50例。替莫組中男23例，女27例；年齡8～72歲，平均（39.32±20.12）歲。病理分級(jí)：III級(jí)24例、IV級(jí)26例；病變部位：額葉12例、頂葉14例、顳葉15例、其他9例。常規(guī)組中男24例，女26例；年齡9～71歲，平均（39.35±20.14）歲。病理分級(jí)：III級(jí)25例、IV級(jí)25例；病變部位：額葉13例、頂葉13例、顳葉16例、其他8例。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批且通過(guò)，兩組患者性別、年齡、病理分級(jí)、病變部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）常規(guī)組：給予HGG術(shù)后患者常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征包括心率、收縮壓、舒張壓等項(xiàng)目后，采用三維適形放療治療，所有患者平躺仰臥體位并囑患者呼吸平穩(wěn)，采用頭顱CT掃描（范圍是頭頂至下頜骨下緣處，層厚3mm）、MRI定位（T1、T2 分別增強(qiáng)掃描、平掃），將數(shù)據(jù)傳送至三維系統(tǒng)后臺(tái)，確定并定位腫瘤靶區(qū)，并向外擴(kuò)大1 cm，采用醫(yī)科達(dá)Precise直線加速器給予7個(gè)共面進(jìn)行照射放療，X線能量為6 MV，放療模式選用50 Gy/（25次·5周），放療期間根據(jù)患者反應(yīng)情況對(duì)癥處理，如腦水腫經(jīng)由甘露醇、激素等治療。（2）替莫組：在常規(guī)的基礎(chǔ)上給予替莫唑胺治療，放療當(dāng)天指導(dǎo)患者口服150mg/m2（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，50mg*7粒），1次/d，每周連服5d，28d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn) （1）GM-CSF水平檢測(cè)：所有患者于治療前，治療后1、3個(gè)月晨起空腹抽取上臂靜脈血3ml置入無(wú)菌試管中，分離血清（3000r/min，10min）后，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)GM-CSF，儀器購(gòu)自日立公司的H7600 型全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購(gòu)自廣州易錦生物技術(shù)有限公司。（2）治療療效［6］：完全緩解（CR）：病灶完全消失，且維持＞4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積縮小≥50%；無(wú)變化（NC）：腫瘤病灶體積縮小＜50%，或新增＜25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大＞25%，或新的病灶出現(xiàn)，有效率=（CR+PR）×100%。（3）不良反應(yīng)：脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組GM-CSF水平比較 見表1。

表1 兩組GM-CSF水平比較［pg/ml，（x±s）］

2.2 兩組療效比較 見表2。

表2 兩組療效比較［n（%）］

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］

2.4 兩組中位生存期、1年生存率比較 替莫組中位生存期為11.23個(gè)月，明顯高于常規(guī)組的10.51個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.741，P＜0.001）；替莫組1年生存率為82.00%（41/50）明顯高于常規(guī)組52.00%（26/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.176，P=0.001），見圖1。

圖1 兩組1年生存曲線比較

3 討論

本資料結(jié)果顯示，替莫組治療1、3個(gè)月后GMCSF水平明顯高于常規(guī)組，表明替莫唑胺可改善HGG患者的GM-CSF水平，這可能由于GM-CSF由機(jī)體T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)因子，當(dāng)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞開始分化時(shí)會(huì)侵襲周圍正常的細(xì)胞，包括各種T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致其分泌的GM-CSF顯著下降，進(jìn)一步誘導(dǎo)分裂靜止的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，加劇病情的惡化。因此，本項(xiàng)目通過(guò)對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行三維適形放療照射，可殺死對(duì)射線敏感的腫瘤細(xì)胞［7］，提高GM-CSF水平，但可能由于部分HGG患者處于低分化時(shí)期，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞接近相同，使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療不敏感。而在聯(lián)合替莫唑胺治療下，可能由于替莫唑胺是一種高效烷化劑藥物，具有較強(qiáng)的親脂性，能夠輕易穿透血腦屏障，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分裂增殖過(guò)程中的DNA甲基化，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法正常發(fā)育和侵襲，繼而維持機(jī)體的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等正常細(xì)胞的存活、增殖和分化，從而提高GM-CSF水平。同時(shí)在本資料中，替莫組治療有效率明顯高于常規(guī)組，提示兩種方法聯(lián)合治療具有較好的療效。這有可能由于隨著GM-CSF水平的提高會(huì)延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞處于有絲分裂的靜止期，同時(shí)在放療后給予患者口服替莫唑胺，可能由于其是烷化劑抗腫瘤藥中的氮烯咪唑類，能夠自發(fā)和快速降解產(chǎn)生活性代謝物MTIC，進(jìn)一步甲基化腫瘤細(xì)胞的DNA，對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制起阻礙作用，降低腫瘤細(xì)胞的活性，從而增加放療的敏感性，提升三維適形放療的效果。此外，替莫組和常規(guī)組均有不良反應(yīng)且基本相同，表明該療法具有良好的安全性。這可能由于患者機(jī)體對(duì)放療不適應(yīng)及替莫唑胺的毒副作用所致，但所有患者的不良反應(yīng)均在治療后3d逐漸緩解。而本研究中，在中位生存期、1年生存率方面，替莫組明顯高于常規(guī)組，表明替莫唑胺能夠提高HGG術(shù)后患者的生存預(yù)后。這可能由于患者在放療后持續(xù)口服替莫唑胺治療，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，同時(shí)維持顱內(nèi)正常細(xì)胞的存活環(huán)境，繼而延緩HGG病情的發(fā)作。

綜上所述，替莫唑胺治療可有效改善HGG術(shù)后患者GM-CSF水平，有利于提高患者的療效及生存預(yù)后，且具有良好的安全性，值得臨床作進(jìn)一步推廣。