洪昱鈐 于洪濤 阮清發(fā) 章 亭

我國(guó)肝硬化和原發(fā)性肝癌患者中，由乙肝病毒(HBV)引起者占60%和80%[1]，疫苗的普及使急性HBV感染明顯減少，而慢性乙型肝炎(CHB)感染仍是主要原因，因此尋求有效的抗乙肝病毒及改善肝纖維化治療方案，仍是目前研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)得到廣泛應(yīng)用，對(duì)于改善臨床癥狀體征、肝功能指標(biāo)和肝纖維化有一定效果，如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，協(xié)同加強(qiáng)抗病毒治療顯得非常必要。參苓白術(shù)散(參術(shù)散)出自《太平惠民和劑局方》，有益氣健脾、滲濕止瀉功效，近年來(lái)我院廣泛應(yīng)用該藥聯(lián)合恩替卡韋治療脾虛型HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入我院2017年6月—2018年5月接受治療的患者，共60例，隨機(jī)分為2組，觀察組、對(duì)照組各30例。其中觀察組男16例，女14例；平均年齡(35.2±6.1)歲；HBV DNA平均(3.28±1.32)×108IU/ml；肝硬度值平均(14.5±3.9) kPa。對(duì)照組男17例，女13例；平均年齡(36.8±7.3)歲；HBV DNA平均(4.34±1.51)×108IU/ml；肝硬度值平均(13.8±4.3) kPa。2組患者在年齡、性別、肝功能、HBV DNA和肝硬度值方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》[1]：1)HBsAg和(或)HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上；2)由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病；3)HBeAg陽(yáng)性CHB血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)制定的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》[2]：脾虛臨床表現(xiàn)：身倦乏力，納呆食少，脘痞，腹脹，便溏，舌質(zhì)淡，有齒痕，苔白，脈弦細(xì)。中醫(yī)癥狀體征積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]計(jì)分，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)具有以下任何1項(xiàng)者均排除：1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎、HIV、失代償性肝硬化、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎患者；2)合并精神疾病的患者；3)合并嚴(yán)重心臟、肺臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病患者；4)既往使用過(guò)抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑或抑制劑、類固醇激素患者；5)其他如妊娠及哺乳期女性、對(duì)治療藥物過(guò)敏及吸毒患者。

1.4 治療方法對(duì)照組患者口服恩替卡韋片(博路定)0.5 mg/次，1次/d(生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237)。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加服參術(shù)散(主要成分：黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、白扁豆、蓮子、薏苡仁、砂仁、桔梗、陳皮、甘草)8 g/次，3次/d(生產(chǎn)廠家：廈門市中醫(yī)院，閩藥制字Z04202028)。2組療程均為48周。

1.5 觀察指標(biāo)2組患者于治療前及治療第24周、48周時(shí)臨床癥狀體征、肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、總膽紅素TBiL)、乙肝二對(duì)半五項(xiàng)定量檢測(cè)、HBV DNA以及肝臟剪切波彈性成像肝硬度值。肝功能以美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司Dx C600型生化分析儀檢測(cè)；乙肝二對(duì)半五項(xiàng)定量采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；HBV DNA采用熒光定量PCR法檢測(cè)；肝臟剪切波彈性成像采用法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)的肝纖掃描儀檢測(cè)肝硬度值。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]：治愈：治療后患者無(wú)任何癥狀，癥狀和體征積分降低≥95%；顯效：治療后患者癥狀明顯減輕，癥狀和體征積分降低≥70%但<95%；有效：治療后患者癥狀減輕，癥狀和體征積分降低≥30%但<70%；無(wú)效：療程結(jié)束后，癥狀不變甚至加重，癥狀和體征積分降低<30%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床癥狀體征比較觀察組治療24周、48周總有效率(治愈+顯效+有效)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組在改善臨床癥狀體征方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床癥狀體征比較 (例，%)

注：與對(duì)照組相比，1)P<0.05

2.2 2組患者肝功能(ALT、TBiL)比較觀察組治療24周、48周肝功能與對(duì)照組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組在改善肝功能方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 2組患者肝功能(ALT、TBiL)比較 (例，

注：與對(duì)照組相比，1)P<0.05

2.3 2組患者HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、肝硬度值比較在HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率上，觀察組治療24周與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在48周時(shí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，在提高HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率上，優(yōu)于對(duì)照組。在HBV DNA轉(zhuǎn)陰率上，觀察組治療24周、48周與對(duì)照組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在肝硬度值上，觀察組治療24周、48周與對(duì)照組比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、肝硬度值比較 (例，

注：與對(duì)照組相比，1)P<0.05

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。恩替卡韋具有強(qiáng)效、低耐藥、高基因屏障特點(diǎn)的一線抗病毒藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，本研究結(jié)果同樣顯示恩替卡韋具有較好的臨床療效及病毒學(xué)應(yīng)答，在HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率上，觀察組治療24周與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，而在48周比較才出現(xiàn)顯著性差異，提示HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換取決于機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，現(xiàn)代藥理學(xué)表明中藥具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換等功能[5]。參術(shù)散中黨參、白術(shù)、茯苓為君，配伍山藥、蓮子肉助君藥以益氣健脾滲濕止瀉；白扁豆、薏苡仁為臣藥；砂仁醒牌和胃、行氣化滯為佐藥；桔梗宣肺利氣、通調(diào)水道、又能載藥上行，甘草健脾和中、調(diào)和諸藥，共為佐使；全方補(bǔ)中氣、滲濕濁、行氣滯，使脾氣健運(yùn)，濕邪得去，則諸癥自除。國(guó)內(nèi)學(xué)者如楊智海等[6]認(rèn)為參苓白術(shù)散加減聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎同對(duì)照組單用恩替卡韋相比，HBsAg定量下降發(fā)生率更高，提示益氣健脾中藥對(duì)HBV清除有積極的作用。谷丙亞[7]認(rèn)為參苓白術(shù)散加減治療肝郁脾虛型慢性乙肝的臨床效果更加明顯，且安全性可靠。

康良石教授的“肝病疫郁理論”[8]認(rèn)為，乙肝病毒屬于“疫毒”范疇，病毒性肝炎的病機(jī)演變符合郁證的“六郁相因”規(guī)律，并且在慢性乙型肝炎的發(fā)病過(guò)程中有本經(jīng)自病，中傷脾胃、下?lián)p腎及沖任等臨床表現(xiàn)，在中傷脾胃層面的病機(jī)主要是因疫邪留駐肝臟，肝氣郁結(jié)，升發(fā)異常，影響脾胃升清降濁的功能，脾氣壅遏，久而水谷不能化為精微以生氣血，而脾胃升降失調(diào)，反過(guò)來(lái)使肝氣疏泄更為不利。隨著對(duì)康氏“肝病疫郁理論”學(xué)習(xí)的深入，了解其理論核心為疫毒病因及郁證病機(jī)兩方面，其對(duì)慢乙肝的治療原則仍是辨證論治，治療方案當(dāng)涉及“疫、郁”。 《金匱要略》云：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾, 四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之；中工不曉相傳，見(jiàn)肝之病，不解實(shí)脾，惟治肝也”， 故知使脾臟正氣充實(shí)，能防止肝病的蔓延；傳變有虛實(shí)之分，肝實(shí)則傳，肝虛則不傳；脾虛受傳，脾實(shí)則不受傳。目前臨床實(shí)踐中單純脾虛表現(xiàn)的患者不在少數(shù)，康老在其書中并無(wú)具體方藥，我科通過(guò)討論，本著“師其法而不泥其方”的原則對(duì)這部分病人進(jìn)行治療，運(yùn)用參術(shù)散針對(duì)脾虛病機(jī)，恩替卡韋抑制乙肝病毒，即病因治療。臨床觀察結(jié)果：參術(shù)散聯(lián)合恩替卡韋能有效改善脾虛型患者臨床癥狀體征，提高肝功能復(fù)常率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和改善肝纖維化，并且具有服用方便、患者依從性高的優(yōu)勢(shì)。這也從另一側(cè)面印證康氏“肝病疫郁理論”對(duì)慢乙肝治療的指導(dǎo)意義。