闕祖俊，武曉秋，羅 斌，錢芳芳，劉海濤，楊 蘊，張 戈＊＊，田建輝,＊＊

（1.上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所 上海 200032；2.香港浸會大學 香港 999077；3.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院 上海 20032）

惡性腫瘤嚴重危害人類健康，而肺癌是發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)最高的惡性腫瘤[1]。隨著早期診斷技術的發(fā)展，肺癌早期術后患者的比例不斷升高[2]，而術后轉(zhuǎn)移是導致肺癌患者生存率低的主要原因[3]，因此急需研發(fā)抗肺癌轉(zhuǎn)移新藥以提高臨床療效。目前的化療、分子靶向、免疫治療等，對于早期肺癌患者的療效獲益有限[4,5]，其關鍵是對肺癌轉(zhuǎn)移的研究思路及其機制的探討缺乏整體觀的認識；主要表現(xiàn)在目前肺癌的基礎研究和藥物開發(fā)主要基于原發(fā)灶的腫瘤組織，采用基因組、蛋白組、表觀遺傳和代謝組等現(xiàn)代的一系列先進技術進行多組學聯(lián)合檢測[6]，然而轉(zhuǎn)移的發(fā)生是已經(jīng)脫落進入外周血的循環(huán)腫瘤細胞（Circulating Tumor Cells,CTCs）遷移至靶器官，進而增殖成病灶，所以轉(zhuǎn)移的干預要以機體內(nèi)環(huán)境為中心，以CTCs 為靶點展開，可能會取得突破。通過系統(tǒng)梳理目前肺癌轉(zhuǎn)移研究中的思路瓶頸，聯(lián)合現(xiàn)有的科學技術進展，促進中醫(yī)理論指導現(xiàn)代技術的融合，以傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥，提高基礎與臨床的轉(zhuǎn)化，提高中醫(yī)藥在臨床中療效進步。

1 肺癌的轉(zhuǎn)化研究效率亟待提高

目前肺癌分子靶向治療和免疫治療已經(jīng)在臨床取得一定成效，然而晚期肺癌患者的5 年生存率仍低于20%，其關鍵是轉(zhuǎn)移的發(fā)生，且目前缺乏針對早期肺癌轉(zhuǎn)移有效藥物[3]。其主要原因是體外抗肺癌轉(zhuǎn)移的篩藥平臺主要是基于美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）提 供 的NCI-60 細 胞，而 這 些NCI-60細胞主要來源于原發(fā)灶，且在二維培養(yǎng)條件下進行抗腫瘤化合物的篩選[7]。體內(nèi)研究采用NCI-60細胞在免疫缺陷小鼠皮下建立移植瘤模型，篩選抗腫瘤化合物對腫瘤生長的抑制作用，其弊端是皮下移植的腫瘤屬于異位種植，忽視了其起源組織器官的微環(huán)境和內(nèi)環(huán)境?；谏鲜瞿Ｐ秃Y選得到的化合物與臨床療效的關聯(lián)程度不高，導致目前從基礎到臨床的轉(zhuǎn)化效率極低。

科學的模型體系是腫瘤轉(zhuǎn)化研究的關鍵。目前國際認可的抗癌藥物療效預測模型主要是人源腫瘤組織異體移植物模型（patient-derived tumor xenografts,PDX），PDX是將人原發(fā)腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)進行擴增，然后用于預測抗癌藥物的療效。該方法比傳統(tǒng)的細胞系更為穩(wěn)定，其基因表達、突變狀態(tài)、轉(zhuǎn)移潛能、藥物反應均能更好地保持一致，也更適合用于科學研究。近年來，人源腫瘤類器官模型（patientderived organoids，PDO）成為新的方向，PDO 是一種基于三維細胞培養(yǎng)系統(tǒng)建立的模型，這些類器官在組織學、分子水平和功能上能夠持續(xù)與來源腫瘤組織保持高度一致，能很好地反映原發(fā)腫瘤的特點，可用于藥物反應性試驗等研究[8]。雖然PDX和PDO模型可用于篩選抗肺癌藥物，由于該模型的建立同樣基于原發(fā)灶腫瘤組織，因此其缺乏抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的精準靶點，也難以客觀評價干預方法的實際效果，這是目前缺乏抗肺癌轉(zhuǎn)移藥物的真正原因。因此急需創(chuàng)新肺癌轉(zhuǎn)移研究平臺，建立起符合肺癌臨床實際發(fā)病特征的體內(nèi)與體外研究模型。

2 基于“正虛伏毒”構建肺癌轉(zhuǎn)移特異性研究平臺

田建輝針對肺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移提出“正虛伏毒”的理論觀點，認為循環(huán)腫瘤細胞是轉(zhuǎn)移發(fā)生的潛在伏毒。癌癥的轉(zhuǎn)移“種子”和“土壤”假說提示CTCs 可能是腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”[9]。大量臨床研究表明外周血中CTCs的數(shù)量和功能狀態(tài)與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生和預后密切相關[10]。Wang 等研究發(fā)現(xiàn)CTCs 數(shù)目和CTC 細胞簇可作為乳腺癌患者疾病進展和生存的獨立預后因子[11]。Aceto等研究發(fā)現(xiàn)，血液中的CTC細胞簇是單細胞轉(zhuǎn)移能力的23-50 倍，而采用納鉀ATP 酶抑制劑解離CTC細胞簇可抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移[12,13]，提示通過干預CTC進而預防轉(zhuǎn)移發(fā)生可能是提高肺癌患者生存的關鍵。

為模擬肺癌臨床實際發(fā)病過程，田建輝課題組首先從早期肺癌患者外周血中富集、分離、建立了肺癌循環(huán)腫瘤細胞系（CTC-TJH-01）。體外研究發(fā)現(xiàn)CTCTJH-01 細胞處于上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）的中間階段，具有耐藥性強、干細胞表型和免疫逃逸特征[14]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)CTC-TJH-01細胞在免疫缺陷小鼠上具有致瘤性和肺轉(zhuǎn)移能力[14]，提示了外周血中的CTCs可能是轉(zhuǎn)移的關鍵因子。

圖1 懸浮培養(yǎng)的CTC-TJH-01細胞形態(tài)學觀察

2.1 肺癌轉(zhuǎn)移特異性體外研究模型

課題組采用聚甲基丙烯酸羥乙基酯（poly-HEMA）建立了CTC-TJH-01 細胞懸浮生長模型，發(fā)現(xiàn)懸浮培養(yǎng)后的CTC-TJH-01 細胞可自身聚集形成細胞簇（圖1），其結構與類器官相似，此外還具有生長抑制、細胞周期阻滯、失巢凋亡抵抗和對化療藥物不敏感等生物學特征。基于該模型可篩選出解離CTC 細胞簇或誘導CTC 細胞簇發(fā)生失巢凋亡的化合物，其可能是潛在的抗肺癌轉(zhuǎn)移藥物。

2.2 肺癌轉(zhuǎn)移特異性體內(nèi)研究模型

首先，采用CTC-TJH-01細胞構建攜帶GFP/luc雙標的CTC-TJH-01-GFP/luc 細胞系。其次，采用NCG小鼠構建模擬人源化小鼠，即提取人外周血單核細胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs），將PBMCs與CTC-TJH-01-GFP/luc 細胞通過尾靜脈共注射接種于NCG小鼠體內(nèi)，通過活體成像動態(tài)觀察小鼠肺部成瘤情況。該模型可用于篩選基于免疫治療的抗肺癌轉(zhuǎn)移藥物。

3 精準的肺癌免疫干預是未來阻斷肺癌轉(zhuǎn)移的關鍵途徑

肺癌的免疫治療已成為肺癌的主流方法，已顯示出的巨大潛力。隨著“免疫監(jiān)視”學說和“免疫編輯”理論的相繼提出，腫瘤治療策略也由“殺瘤”逐漸向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變[15]。血管生成抑制劑、免疫檢查點抑制劑等調(diào)控腫瘤微環(huán)境的小分子藥物逐漸走進臨床，通過恢復機體自我抗病能力以抑制腫瘤生長的策略也取得臨床顯效[16]。2018年諾貝爾生理或醫(yī)學獎授予美國免疫學家詹姆斯·艾利森與日本免疫學家本庶佑，表彰他們“發(fā)現(xiàn)負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”。證明以調(diào)控自身抗病能力治療癌癥的方法是具有堅實的科學基礎。腫瘤免疫研究經(jīng)歷了從腫瘤細胞為中心向腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變，但是目前臨床藥物的研發(fā)多以腫瘤細胞為篩選對象，因此對于轉(zhuǎn)移干預的療效欠佳。

劉嘉湘早在上世紀70 年代在全國首先倡導扶正法為主治療惡性腫瘤的觀點，認為腫瘤是局部屬實、全身屬虛，而調(diào)節(jié)機體內(nèi)在的抗病能力是提高臨床療效的關鍵[17]；隨后朱惠蓉發(fā)現(xiàn)以“扶正治癌”為指導的中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸發(fā)揮治療作用，提高療效[18]；田建輝發(fā)現(xiàn)“扶正治癌”指導下形成的肺積方具有下調(diào)機體腫瘤微環(huán)境中吲哚胺2，3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)表達，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的作用[19]。目前以IDO為干預靶點的小分子抑制劑藥物正在開展臨床研究；上述研究均提示了調(diào)控機體微環(huán)境是中醫(yī)藥發(fā)揮作用的重要途徑，但是其具體的干預機制仍待深入研究。

目前轉(zhuǎn)移的干預是臨床治療的難點，其關鍵是轉(zhuǎn)移的機制不明確。腫瘤轉(zhuǎn)移不是繼發(fā)器官的“消極”接受，而是“積極”地準備適宜環(huán)境。在2005 年，Kaplan教授提出轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（The Pre-metastatic niche,PMN）概念，即遠處的靶器官在腫瘤細胞到達之前，先形成適合腫瘤細胞定植、生長、增殖的局部微環(huán)境[20]；花寶金課題組發(fā)現(xiàn)中藥復方雙參顆?？梢愿深A髓源性抑制細胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells,MDSCs）在PMN 形成中的免疫抑制作用[21]；而課題組前期研究發(fā)現(xiàn)外周血MDSCs 的表達與非小細胞肺癌的臨床分期具有相關性[22]；因此，外周免疫逃逸將成為阻斷腫瘤細胞進入PMN形成微轉(zhuǎn)移的重要干預環(huán)節(jié)。

基于外周免疫逃逸，研究發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者外周血中循環(huán)腫瘤細胞的表達水平具有一定的規(guī)律，即早期患者明顯高于晚期患者[23]；課題組在提取患者外周血的循環(huán)腫瘤細胞對其生物學特征進行研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤細胞與原代細胞相比，具有更強的耐藥性、干細胞特性以及休眠的特點[24]；這在某種程度上揭示了目前轉(zhuǎn)移干預療效不佳的原因。因此，我們建立了以循環(huán)腫瘤細胞為基礎的臨床篩藥平臺，積極探索從外周免疫逃逸干預轉(zhuǎn)移的關鍵靶點。而提高外周自然殺傷細胞的功能，有望促進NK細胞對CTC清除，預防轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

4 系統(tǒng)生物學技術成為揭示中醫(yī)藥復方調(diào)控肺癌的機制的重要技術

中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移在臨床得到了一定的驗證，但是由于中醫(yī)藥復方發(fā)揮作用的多成分、多途徑、多靶點，導致其機制研究一直難以突破。而2001 年，Leroy Hood的系統(tǒng)生物學概念的提出，為解決這一瓶頸提供了有效手段[25]。張衛(wèi)東教授[26]建立了集系統(tǒng)生物學、網(wǎng)絡生物學、現(xiàn)代藥理研究及化學物質(zhì)基礎研究為一體的現(xiàn)代中藥復方研究體系，確立了以自上而下的系統(tǒng)論與自下而上的還原論相結合、宏觀與微觀相結合、體內(nèi)與體外相結合的研究模式；李梢教授[27]通過應用網(wǎng)絡藥理學技術對腫瘤扶正祛邪中藥進行統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療比直接殺傷腫瘤細胞在調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境和腫瘤預防方面具有更大的潛力。

中醫(yī)藥復方的多組分決定了其作用機制的多途徑及多靶點；而系統(tǒng)生物學的優(yōu)勢正是通過點-線-面-網(wǎng)的角度將中醫(yī)藥不同組分的聯(lián)合作用進行整體分析，進一步揭示了中醫(yī)藥的整體干預機制。如李洪霖等[28]采用基因/蛋白網(wǎng)絡分析的方法預測加味附子理中湯抑制肺癌的分子機制及抗腫瘤靶點，發(fā)現(xiàn)加味附子理中湯及其拆方人參蓽茇組可能通過調(diào)控TGF-β1/SMAD2/3、Wnt/β/β-catenin、Gli/Hedgehog 信號通路發(fā)揮對LLC 荷瘤小鼠的抑制作用，并可多目標調(diào)節(jié)腫瘤及腫瘤微環(huán)境分子網(wǎng)絡來實現(xiàn)特定效果。

系統(tǒng)生物學在揭示中醫(yī)證候的內(nèi)涵與特征中也發(fā)揮相當重要的作用，因其具有共同的特點——復雜的人體。證候的演變必然存在著特殊的物質(zhì)基礎，而蛋白質(zhì)和多肽是機體生命活動的執(zhí)行者，因此，證候的變化必然由蛋白質(zhì)或多肽的質(zhì)、量或空間結構的改變等引起。如馬俊杰等[29]在胸腔鏡下獲取了120例NSCLC患者的腫瘤組織，通過氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）法觀察其代謝物成分，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型與肺癌組織代謝組學存在一定的相關性，以乳酸、葡萄糖、肌醇、磷酸膽堿為最敏感的診斷化合物。楚瑞閣等[30]發(fā)現(xiàn)EGFR 在肺陰虧虛型、氣血虧虛型、痰濕蘊肺型、腎陽虛衰型、肺脾氣虛型呈上升趨勢，根據(jù)EGFR 在不同證型中的差異性表達或許可以指導臨床用藥。

網(wǎng)絡藥理學已逐漸應用于中醫(yī)藥基礎研究領域，通過構建“藥物-靶標-疾病”相關網(wǎng)絡，有助于深入研究中藥復方的具體作用機制，有助于中藥復方新藥的研發(fā)，并發(fā)現(xiàn)其多靶點的潛在治療作用。羅國安教授[31]提出，中藥復方（外部干預系統(tǒng)）與人體（生物應答系統(tǒng)）之間是“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的相互作用關系，并給出了從臨床出發(fā)，以信號通路為靶標的復方新藥的研發(fā)策略。

5 腸道菌群在肺-腸軸中調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移的作用

腸道菌群因其種群數(shù)量巨大，與人體的生理功能密切相關，被稱為人的“第二基因”。其中，除了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的最主要功能，對于肺癌來說，腸道菌群對于適應性免疫的調(diào)節(jié)作用不容忽視。近來研究顯示免疫檢查點抑制劑的療效與腸道菌群的調(diào)控作用密切相關[32]。目前的研究認為腸道菌群的作用主要在于輔助性T細胞（Th）和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），通過促進Treg表達負調(diào)控免疫，幫助維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)[33]。腸道是人體最大的免疫器官，而在腸道中定居的菌群是調(diào)節(jié)腸道免疫的重要因素。

中醫(yī)傳統(tǒng)理論認為“肺與大腸相表里”，而現(xiàn)代研究證實腸道菌群可通過調(diào)節(jié)免疫細胞的分布，進而調(diào)控肺臟的區(qū)域免疫狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)CCL25/CCR9 軸介導了肺源性CCR9+CD4+T 細胞進入腸道，改變腸道微生物群的組成并引起腸道免疫損傷[34]。GUI 等發(fā)現(xiàn)使用萬古霉素等抗生素混合藥物破壞小鼠微生物菌群環(huán)境后，順鉑對于Lewis 肺癌小鼠的抗癌作用下降，而使用乳酸桿菌處理的小鼠則顯示出增強的抗腫瘤反應[35]。上述研究均證實了中醫(yī)理論“肺與大腸”相表里的科學性，同時表明中醫(yī)藥研究要注重“間接應答”，通過調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡或是通過調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝發(fā)揮其治病作用。因此，通過腸道菌群的干預來調(diào)控肺臟區(qū)域免疫，進而到達防治腫瘤的目的，具有一定的應用前景。

6 適配子技術促進肺癌基礎-臨床轉(zhuǎn)化

6.1 核酸適配子技術的優(yōu)勢

核酸適配子（aptamer）是一種類似抗體且能特異性與靶物質(zhì)結合的新型識別分子，其可以與靶點分子（蛋白質(zhì)，病毒，細菌，細胞，重金屬離子等）高特異性和高親和力結合。在臨床上核酸適配子可用于生物成像與腫瘤早期診斷，Tan 等[36]通過cell-SELEX 技術篩選出了可特異性識別胰腺導管癌的核酸適配體XQ-2d，其可為胰腺導管癌的診斷與治療提供分子識別成像探針。Tan 等通過細胞篩選獲得了能與人急性淋巴細胞白血病T 細胞（CCRF-CEM）相結合的核酸適配子sgc8，以及能與Burkitt's淋巴瘤細胞結合并具有高親合力的核酸適配子TD05[37]。此外，核酸適配子還可用于檢測微小殘余病灶和微轉(zhuǎn)移灶。即針對特定腫瘤細胞的核酸適體，可以直接用作探針探測腫瘤細胞。上官等通過細胞-SELEX方法篩選得到特異性DNA適配子sgc8、sgc3、sgd3和KH1C12，sgc8、sgc3和sgd3能夠從腫瘤和骨髓細胞混合物中識別T淋巴細胞白血病細胞，而KH1C12能夠識別急性髓細胞樣白血病細胞[38]。

6.2 核酸適配子偶合循環(huán)腫瘤細胞，實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移的精準干預

循環(huán)腫瘤細胞是肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素，但存在富集效率低的問題?；诤怂徇m配子的富集及檢測方法還能快速高效捕獲和釋放CTCs，并對CTCs 進行定性和定量分析，且能檢測出血液中的單個CTCs和不同亞群的腫瘤細胞。Song 等篩選到EpCAM 的核酸適配子SYL3C，可以從培養(yǎng)基中的混合細胞中識別出靶細胞[39]。

核酸適配子不僅具有分子識別功能，還可能具有信號轉(zhuǎn)導及調(diào)控作用，故有可能發(fā)展成為一類新型抗腫瘤藥物用于治療腫瘤。目前已篩選出數(shù)十種具有潛在臨床應用價值的抗腫瘤核酸適配子（如AS1411，REG-1 等），其中某些特異性核酸適配子無需經(jīng)過修飾即具有顯著的抗腫瘤作用。同時，核酸適配子可以通過不同途徑偶聯(lián)化療藥物、納米顆粒以及小分子藥物，達到精準靶向治療作用，提高靶向癌癥的效率。如Chen 等[40]利用cell-SELEX 技術成功篩選到只識別小細胞肺癌細胞系NCI-H69 而不識別非小細胞肺癌細胞系NCI-H661的核酸適配子。這些研究顯示了核酸適配子在早期肺癌檢測中的潛力，以及通過靶向CTCs的核酸適配子偶聯(lián)納米顆?？赡芫哂锌狗伟┺D(zhuǎn)移的能力。

7 人工智能促進肺癌基礎和轉(zhuǎn)化研究效率

人工智能（Artificial intelligence AI）技術已融入肺癌的全程管理當中。影像診斷與AI 深度結合大大提高了放射科醫(yī)生的工作效率，在肺癌早期診斷的背景下深度學習已經(jīng)運用于肺部影像的成像診斷[41]。藥物研發(fā)需要整合大量高通量組學數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡藥理學數(shù)據(jù)乃至圖像等高維表型數(shù)據(jù)，面對這些數(shù)據(jù)，人工智能技術在藥物設計領域顯示出巨大的前景[42]。人工智能深度習方法可以進行數(shù)據(jù)挖掘信息分析，解釋與制藥相關的大數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)新的藥物[43]。人工智能強大的特征提取、深度學習能力已經(jīng)可以應用相關的技術來預測結構，因為大多數(shù)疾病與蛋白質(zhì)功能紊亂有關，從序列預測蛋白質(zhì)折疊，研究蛋白質(zhì)的結構，這種基于結構的藥物設計策略可以用來發(fā)現(xiàn)活動的小分子朝向蛋白質(zhì)的目標[44]。

由于很多藥物并非是單一靶點而是多靶點的發(fā)揮效應，特別是中藥復方，其發(fā)揮作用機制復雜，靶點眾多，開發(fā)研究難度高。藥物研發(fā)將涉及基因調(diào)控網(wǎng)絡，代謝網(wǎng)絡，蛋白質(zhì)網(wǎng)絡，藥物靶點網(wǎng)絡，藥物-藥物網(wǎng)絡、藥物-疾病網(wǎng)絡、目標疾病網(wǎng)絡、藥物不良反應網(wǎng)絡和疾病-疾病網(wǎng)絡[45]，人工智能技術可以將多個網(wǎng)絡集成到形成用于改變一種藥物用途的異構網(wǎng)絡。藥物目標的預測是作為從藥物到疾病的橋梁[46]，一種通過網(wǎng)絡擴散算法整合多個網(wǎng)絡信息的異構網(wǎng)絡用于預測新的目標和適應癥[47]。這也符合中醫(yī)理論中“同病異治”、“異病同治”的概念。最后人工智能的數(shù)據(jù)分析功能可以規(guī)避既往臨床研究中遇到過的問題，避免重復錯誤，優(yōu)化設計方案。相信在不久的將來，AI 技術將被期待涵蓋新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的所有環(huán)節(jié)[43]，最終在藥物研發(fā)中不可或缺。

8 展望

8.1 完善轉(zhuǎn)移特異性平臺，促進肺癌轉(zhuǎn)化研究

在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中，外周循環(huán)中的腫瘤細胞所起的關鍵作用已經(jīng)得到充分重視。越來越多的研究表明外周血中的CTCs可通過與血小板結合、與中性粒細胞結合、或自身聚集形成CTC 細胞簇，而CTC 細胞簇的轉(zhuǎn)移能力顯著強于單個CTC 細胞，其可能的機制是CTC細胞簇具有失巢凋亡抵抗、逃逸外周免疫殺傷、抵抗外周剪切力的能力[12,13,48]。此外，Liang等研究發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者的CTCs水平與外周血中的NK細胞比例呈負相關[49]；Mao等也發(fā)現(xiàn)基于NK細胞介導的免疫治療可以顯著降低晚期肺癌患者外周血中的CTCs數(shù)目[50]。提示NK細胞控制腫瘤轉(zhuǎn)移可能通過抑制外周血中的CTCs。因此，采用核酸適配子技術靶向外周血中的CTCs，尤其是CTCs 細胞簇，或通過提高NK 細胞對CTCs的識別殺傷，這可能是防治肺癌轉(zhuǎn)移的關鍵策略。

8.2 引入系統(tǒng)生物學思維和技術，促進機制研究的突破

肺癌轉(zhuǎn)移是目前制約臨床總體療效提高的瓶頸，深入開展轉(zhuǎn)移機制研究是提高防控效果的前提。轉(zhuǎn)移是一種多步驟，多環(huán)節(jié)的系統(tǒng)性疾病，需要有系統(tǒng)思維的指導。而系統(tǒng)生物學和中醫(yī)學具有內(nèi)在的一致性，都有重視整體觀念的優(yōu)勢，為中醫(yī)藥防治肺癌研究提供了合適的理論參考和研究工具。目前采用系統(tǒng)生物學思維指導肺癌的中醫(yī)藥研究已經(jīng)成為主流方法。從基因組學、蛋白質(zhì)組學、表觀遺傳學、代謝組學、免疫組學等角度開展肺癌的證候研究、療效機制研究等已經(jīng)有較多的報道。而腸道菌群研究也是從系統(tǒng)角度出發(fā)、以免疫調(diào)控為切入點研究中醫(yī)藥防控肺癌的重要領域，尤其契合“肺與大腸相表里”、“脾為后天之本”等中醫(yī)理論核心理念，研究的內(nèi)容和深度逐漸增加。國內(nèi)張衛(wèi)東、羅國安、李梢等在系統(tǒng)生物學思維啟發(fā)下，主導建立了網(wǎng)絡藥理學平臺、中藥復方新藥研發(fā)等平臺，揭示了證候基礎和中藥復方新藥的作用基礎。人工智能技術在分析多組學大數(shù)據(jù)中更有獨特優(yōu)勢，已經(jīng)滲透到肺癌臨床診療管理、藥物研發(fā)等領域，隨著多組學的產(chǎn)生日劇加快，基于大數(shù)據(jù)的人工智能將在肺癌的轉(zhuǎn)化研究中起到更重要的作用。

8.3 積極融合現(xiàn)代科學技術，促進肺癌基礎和轉(zhuǎn)化研究效率

隨著生命科學和信息科學的飛速發(fā)展，新理論和新技術不斷涌現(xiàn)。中醫(yī)藥研究要結合自身重視整體和思辨的學科特點，積極融合現(xiàn)代科技發(fā)展，尤其是系統(tǒng)生物學、人工智能和量子力學等學科的發(fā)展，促進自身學科理論的更新和完善。

中醫(yī)藥具有“治未病”的優(yōu)勢，在預防肺癌發(fā)生和復發(fā)轉(zhuǎn)移中具有很大潛力。

要積極進行肺癌發(fā)病理論的理論創(chuàng)新和技術平臺創(chuàng)新，為轉(zhuǎn)化研究提供平臺，最終提高中醫(yī)藥防控肺癌的整體效果。