王芳旭 陶立波, 賈世歡 谷聰玲 陳斌斌 宋 吟

（1北京醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟研究會 北京 100012；2中山大學藥學院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所 廣州 510006；3沈陽藥科大學工商管理學院 沈陽 110016；4美敦力大中華區(qū)衛(wèi)生經(jīng)濟和準入策略分析部門 北京 100020 ）

1 研究背景

急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）亦稱腦梗死（Cerebral Infarction，CI），是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的69.6%—70.8%，我國每年約有100-150萬新發(fā)AIS患者[1-2]。并且，我國卒中患者的平均年齡呈逐漸降低的趨勢，平均發(fā)病年齡比美國提前10余年，首次發(fā)病年齡在65歲以下的人群占65.0%以上[3]。

AIS的發(fā)病率、致殘率、復發(fā)率和病死率均很高，導致沉重的社會負擔。2014年中國卒中住院總費用中，顱內(nèi)出血和腦梗死分別為207.07億元和470.35億元，消除物價因素，自2004年起年均增長速度分別為18.90 %和24.96%[4]。2016年，我國腦卒中占腦血管疾病出院人數(shù)的75.24%，占醫(yī)療費用的79.67%[5]。

溶栓治療是缺血性腦卒中治療的主要措施之一。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA）和尿激酶(UK）是我國普遍使用的溶栓藥。同時，近年來血管內(nèi)取栓技術(shù)獲得了越來越多的應用，該治療能顯著提高閉塞血管再通率，延長治療時間窗，顯示了良好的應用前景。無論是國際上公布的2015年5項臨床試驗（MR CLEAN、SWIFTPRIME、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT）[6-10]，還是國內(nèi)多項研究[11-15]均表明：發(fā)病8小時內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中，在發(fā)病4.5小時內(nèi)先進行靜脈溶栓治療的基礎上給予血管內(nèi)機械取栓治療，能夠獲得更加顯著的臨床療效和更好的患者預后改善。

雖然溶栓配合機械取栓的療效已獲得臨床研究的支持，但在溶栓治療基礎上增加機械取栓也增加了成本：取栓裝置、手術(shù)及相關(guān)醫(yī)療服務都會產(chǎn)生額外的費用。目前，關(guān)于機械取栓的衛(wèi)生經(jīng)濟學研究主要集中在歐美國家，我國進行的類似研究比較有限。同時，我國不同地區(qū)的經(jīng)濟水平和醫(yī)療資源差別很大，該技術(shù)在各地開展的經(jīng)濟性也可能存在不同。本研究將基于我國情況構(gòu)建經(jīng)濟學評價模型，對溶栓配合機械取栓對比單純?nèi)芩ㄖ委烝IS的成本和效果開展分析，以評估其經(jīng)濟性并為相關(guān)部門的決策提供科學支持。

2 研究設計及方法

2.1 目標人群、干預措施與研究視角

本研究中的目標人群是發(fā)病6小時內(nèi)合并有大血管閉塞的AIS患者?；凇都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國指南2015》[16]中的定義，其診斷標準為：應用多模式CT（平掃CT+CTA）評估，發(fā)病3小時內(nèi)NIHSS評分≥9分或發(fā)病6小時內(nèi)NIHSS評分≥7分，梗死灶較小、顱內(nèi)動脈近端閉塞且具有中等程度以上側(cè)支循環(huán)（CTA示大腦中動脈區(qū)軟腦膜動脈超過50%充盈）的AIS患者。

對于該類患者，我國《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦靜脈溶栓治療為目前最主要的恢復血流措施[17]，藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）、尿激酶和替耐普酶，國內(nèi)外指南均推薦在患者發(fā)病4.5h內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓。本研究中以此作為基礎治療措施，即對照組。

本研究所評估的是溶栓治療同時采用血管內(nèi)機械取栓，即：在發(fā)病4.5小時內(nèi)給予靜脈溶栓，在此基礎上同時在發(fā)病6小時內(nèi)使用機械取栓。研究中以此為評估的目標干預措施，即研究組。

本研究采用社會視角進行，將全面分析兩種治療方案的衛(wèi)生成本和健康產(chǎn)出，進行經(jīng)濟學評價研究。

2.2 模型構(gòu)建

本研究構(gòu)建決策樹和馬爾科夫相結(jié)合的模型，對兩種治療方案的成本效果進行比較。

決策樹模型部分表示在不同治療方案之后，患者可能會出現(xiàn)癥狀性腦出血與不出血兩種情況，進而構(gòu)成患者在不同治療方案之后進入馬爾科夫模型的初始分布。其后的疾病狀態(tài)基于改良Rankin量表評分（mRS, modified Rankin Scale）可劃分為預后較好、預后較差、復發(fā)、死亡4個狀態(tài)，從而構(gòu)建馬爾科夫模型。該量表總分在0-6之間，分數(shù)越高代表情況越嚴重，6分表示死亡。研究中劃分mRS評分0-2之間為一個狀態(tài)，表示治療后預后較好，無或輕度殘疾；劃分mRS評分3-5之間為另一個狀態(tài)，表示預后不佳，患者出現(xiàn)中重度殘疾。

馬爾科夫模型的狀態(tài)劃分和遷移路徑是對腦卒中治療后患者疾病發(fā)生發(fā)展的模擬，是基于既往文獻[18]和對臨床專家的咨詢而建立的。本研究中馬爾科夫模型每個周期的長度設為1年，模擬治療后30年患者成本效果，共30個周期。模型結(jié)構(gòu)見圖1，其中M1和M2表示患者經(jīng)過兩種方案治療后進入模型的初始分布是不同的。

2.3 模型參數(shù)及數(shù)據(jù)來源

2.3.1 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

基于在一項中國的臨床研究（EAST研究）及其相關(guān)經(jīng)濟學評估報告，得到溶栓治療和溶栓配合機械取栓治療90天后的初始分布概率和馬爾科夫模型各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率[18]，詳見表1。該研究是國內(nèi)比較權(quán)威的腦卒中血管內(nèi)取栓治療臨床研究，故本文采用其報道的疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率。

2.3.2 健康產(chǎn)出計算

本研究中的健康產(chǎn)出指標采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）,其計算方法為：某一健康狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)乘以在這一狀態(tài)下的生存時間。

治療后腦出血狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)值來源于美國卒中相關(guān)研究[19]。研究中mRS0-2和mRS3-5狀態(tài)下的生命質(zhì)量系數(shù)基于CHANCE實驗研究，該研究采用歐洲5維健康量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）測量生命質(zhì)量[20]。復發(fā)狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)值則來源于英國倫敦腦卒中服務的成本效益分析研究[21]，各健康狀態(tài)的生命質(zhì)量系數(shù)見表2。

各狀態(tài)下的生存時間通過馬爾科夫模型模擬得到，由此計算QALY值?；谖覈t(yī)藥經(jīng)濟學評價指南的規(guī)范，模型中QALY的年貼現(xiàn)率設為5%。

2.3.3 成本計算

圖1 決策樹和馬爾科夫模型示意圖

表1 兩種治療方案初始分布概率及各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

表2 效用值及其變動范圍

表3 成本參數(shù)及其變動范圍

表4 基礎分析結(jié)果

本研究中的成本計算包括卒中患者的直接成本及間接成本。

直接成本的主要內(nèi)容為直接醫(yī)療成本，包括：卒中后平均住院費用、出院后醫(yī)療費用（門診與住院康復、二級預防用藥費用）、機械血栓切除術(shù)費用（包括器械、手術(shù)和圍術(shù)期專門護理的費用）、溶栓治療及腦出血醫(yī)療費用，以上數(shù)據(jù)來自EAST及CNSR研究[21-23]。由于患者一旦復發(fā)需要重新進行靜脈溶栓治療，因此復發(fā)成本擬定為卒中患者平均溶栓費用。

本研究采用人力資本法對mRS 3-5狀態(tài)患者因中重度殘疾造成工作和活動能力受限的損失，即間接成本。mRS0-2狀態(tài)下患者傷殘程度較輕，因此本研究不計算其間接成本。根據(jù)既有文獻[24-25]得到卒中給mRS3-5狀態(tài)患者的活動能力造成損失為16.92%，按照2016年人均GDP（5.4萬元/365天）進行測算，得出mRS3-5狀態(tài)患者的間接成本為9134.5元/年。

各項成本均根據(jù)我國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒中的醫(yī)療服務價格指數(shù)折算成2016年的價格水平，詳見表3?；谖覈改?，模型中成本的年貼現(xiàn)率也設為5%。

2.4 分析方法

本研究中采用治療后30年的增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER），對兩種方案進行比較和評價。ICER的計算方式為“成本差值/健康產(chǎn)出差值”，表示研究組與對照組比較每多獲得一單位健康產(chǎn)出所需的新增成本。

評價的結(jié)果可采用世界衛(wèi)生組織宏觀經(jīng)濟學和衛(wèi)生委員會（2011）建議的意愿支付界值進行判斷[26]：ICER<1人均GDP表示完全值得；ICER<3人均GDP/QALY表示可接受；ICER>3人均GDP/QALY表示不值得投入。考慮到中國各地經(jīng)濟發(fā)展差異，本研究還探討了我國不同地區(qū)人均GDP水平下的評判結(jié)果。

本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析對研究結(jié)果的穩(wěn)定性進行分析。單因素敏感性分析中，對模型中的每個參數(shù)設定上浮和下降20%的取值范圍（其中效用值和事件概率上限最高為1，下限最低為0），分析其對ICER的影響，并以龍卷風圖呈現(xiàn)結(jié)果。概率敏感性分析中，采用蒙特卡洛模擬根據(jù)各參數(shù)的概率分布進行模擬分析，本研究所納入概率敏感性分析的參數(shù)包括轉(zhuǎn)移概率、健康效用值和成本參數(shù)，假設成本服從gamma分布，轉(zhuǎn)移概率和健康效用值服從Beta分布，概率敏感性分析結(jié)果通過散點圖和成本效果可接受曲線呈現(xiàn)。

3 研究結(jié)果

3.1 基線分析

圖2 單因素敏感性分析：龍卷風圖

圖3 概率敏感性分析：增量成本效果比散點圖

基于研究模型計算，患者使用單純?nèi)芩ㄖ委熀腿芩ㄅ浜涎軆?nèi)機械取栓治療，在其后30年內(nèi)單純?nèi)芩ǒ煼ǖ目偝杀臼?8229.21元，獲得的QALY是2.65元，而溶栓配合機械取栓療法的總成本是145467.09元，獲得的QALY是3.43元。由此計算ICER為60561.38元/QALY。參照我國2016年人均GDP 53980元，ICER略高于該值，但低于3倍值，提示溶栓配合機械取栓，相比單純?nèi)芩ㄖ委煟诋斍暗膬r格水平上和診療情境下具有經(jīng)濟性。基線研究的結(jié)果見表4。

3.2 敏感性分析

首先，研究中針對模型推算的時間跨度進行了分析，分別計算了治療后10年、15年、20年、25年的成本和健康產(chǎn)出。結(jié)果顯示，10年的ICER為76287.60元/QALY，15年為64855.92元/QALY，20年為61502.17元/QALY，25年為60576.02元/QALY，均在我國2016年人均GDP附近。由此可認為，研究結(jié)果相對于模型推算時間跨度變量是穩(wěn)健的。

然后，本研究考察了中國若干不同地區(qū)的人均GDP，將之與ICER進行比對。2016年，我國東部地區(qū)的人均GDP達到6萬元—12萬元，例如北京11萬元，浙江7.4萬元，山東6.8萬元；中部和東北地區(qū)人均GDP4萬—5萬元，例如遼寧5.0萬元；西部地區(qū)人均GDP則在2萬元—4萬元，例如廣西3.8萬元，西藏3.5萬元，甘肅2.7萬元。

從這些數(shù)值看，本研究所得ICER遠低于東部地區(qū)的1倍人均GDP，大致等于中部和東北地區(qū)的1倍人均GDP，大致等于西部地區(qū)2倍人均GDP，按WHO推薦的標準，都是具有經(jīng)濟性的。

圖4 概率敏感性分析：成本效果可接受曲線圖

本研究基于30年計算結(jié)果對模型中其他變量進行了單因素敏感性分析，單因素敏感性分析的龍卷風圖見圖2。結(jié)果顯示，術(shù)后90天兩種治療方案進入mRS評分0-2或3-5狀態(tài)的概率比、貼現(xiàn)率、mRS 0-2狀態(tài)的效用值、術(shù)后腦出血效用值、機械取栓成本等變量是對結(jié)果影響最大的變量，提示決策時要關(guān)注這些變量的取值。

研究中通過蒙特卡洛方法模擬了10000次模型計算過程，得到概率敏感性分析的散點圖如圖3和成本效果可接受曲線如圖4。結(jié)果可見，當閾值分別為1倍、2倍和3倍人均GDP時，處于對應的閾值線上（即有成本效果）的概率分別是35.3%、93.8%和95.8%。成本效果可接受曲線展示了不同閾值下溶栓配合機械取栓具有成本效果的概率情況。

4 討論與結(jié)論

本研究基于我國情況構(gòu)建決策樹和馬爾科夫相結(jié)合的模型，對比分析了溶栓配合機械取栓和單純?nèi)芩ㄖ委熑毖阅X卒中的衛(wèi)生經(jīng)濟性。研究顯示，對缺血性卒中患者進行溶栓配合機械取栓與單純?nèi)芩ㄖ委熛啾?，在其?0年的ICER值為60561.38元/QALY，略高于2016年中國人均GDP（53980元人民幣），但遠低于3倍人均GDP值，具有成本效果優(yōu)勢。按照WHO 推薦的1-3倍人均GDP標準，無論是經(jīng)濟較為發(fā)達的東部沿海地區(qū)還是相對欠發(fā)達的中西部地區(qū)，溶栓配合機械取栓均具有經(jīng)濟性。同時研究進一步證明，ICER值對貼現(xiàn)率、術(shù)后療效、機械取栓額外成本等變量比較敏感，決策時應首要關(guān)注這些變量的取值。

英國、美國、瑞典都已對溶栓配合機械取栓和單純?nèi)芩ㄖ委熑毖宰渲羞M行了成本效果分析，均提示發(fā)病4.5小時內(nèi)給予靜脈溶栓，在此基礎上6小時內(nèi)使用機械取栓在當?shù)鼐哂薪?jīng)濟性。本研究中，機械取栓治療急性缺血性卒中的30年新增獲益為0.78個QALYs，與高收入國家的評估結(jié)果相當（美國為0.7個QALYs，英國為1.05個 QALYs，瑞典為0.99個QALYs）[27-29]。

《中國急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南2018》已經(jīng)將機械取栓治療6小時內(nèi)發(fā)生急性大血管閉塞性缺血性卒中作為IA級推薦。但我國在發(fā)病3小時內(nèi)到達急診科的缺血性卒中患者只有21.5%，進行了溶栓治療的患者只有2.4%，6小時內(nèi)接受機械取栓的僅為0.04%，而美國6h內(nèi)接受機械取栓的為10%。由此可見，我國該疾病急診救治形勢依然嚴峻。造成我國機械取栓治療率低的原因存在很多方面，經(jīng)濟原因可能也是患者考慮的方面之一，因此溶栓配合機械取栓治療的經(jīng)濟學研究數(shù)據(jù)對決策尤為重要。本研究從經(jīng)濟學角度為溶栓配合機械取栓治療缺血性卒中提供了支持。

此外，國家相關(guān)部門也需要幫助公眾、醫(yī)院管理部門和政府相關(guān)決策者更好地了解機械取栓手術(shù)的經(jīng)濟性效果。

本研究也存在一定局限性，主要體現(xiàn)在：

（1）本模型重點關(guān)注機械取栓對急性缺血性卒中的影響，而心肌梗死和心力衰竭等其他疾病對患者治療費用與結(jié)局的影響在模型當中未予考慮。

（2）我們在某種程度上任意假定卒中復發(fā)后依然存活的獨立狀態(tài)的患者被平均分配到在獨立狀態(tài)和依賴狀態(tài)中，但在現(xiàn)實中可能并非如此，不過這部分數(shù)據(jù)尚缺乏有關(guān)文獻報道。

（3）研究中患者效用值主要是基于在歐美高收入國家完成的試驗，我國尚缺少相關(guān)研究結(jié)果報道，需要以后在獲得國內(nèi)研究的效用數(shù)據(jù)后對結(jié)果進行進一步驗證。

綜上所述，在機械取栓產(chǎn)品研究期間的價格、治療情境下和我國人均GDP水平下，相對于單純?nèi)芩ㄖ委?，配合使用機械取栓具有衛(wèi)生經(jīng)濟性。

同時，在具體的決策中需要注意貼現(xiàn)率、術(shù)后療效、機械取栓成本等變量的取值對結(jié)果的影響。本研究結(jié)果可為政府相關(guān)部門及醫(yī)療機構(gòu)的決策提供經(jīng)濟學證據(jù)參考。