吳孟珊 譚勇文 黃東暉△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510000；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的常見(jiàn)疾病。COPD急性加重期（AECOPD）是患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咯痰、和（或）喘息加重，痰量增多，腹脹等癥狀，超出日常的變異范圍，需要改變藥物治療方案方可緩解的急性過(guò)程［1］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺與大腸通過(guò)經(jīng)脈的絡(luò)屬而構(gòu)成表里相合關(guān)系；生理上大腸以通為用，肺氣以降為和，兩者通降相互聯(lián)系，互為因果；病理上，兩者相互影響，即肺病及腸，腸病亦可及肺。正是基于肺與大腸具有相關(guān)性，臨床分別以臟病治腑、臟腑同治來(lái)治療肺系疾病，取得確切療效。宣白承氣湯即是吳鞠通所創(chuàng)八個(gè)承氣新方之一，該方由大黃、生石膏、杏仁、瓜蔞皮組成，是中醫(yī)“肺與大腸相表里”臟腑相關(guān)理論指導(dǎo)下“肺腸同治”的代表方劑［2-3］。目前關(guān)于肺腸同治法治療AECOPD臨床研究報(bào)道很多，但對(duì)于其治療的有效性尚缺乏有效的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，對(duì)肺腸同治法治療AECOPD的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床廣泛運(yùn)用提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于肺腸同治法治療AECOPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論其是否采用盲法均納入研究，語(yǔ)種限制為中文和英文；研究對(duì)象為明確診斷為AECOPD，且符合AECOPD的診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；干預(yù)措施為對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療，包括抗感染、抗炎解痙平喘，舒張支氣管等；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加口服中藥湯劑宣白承氣湯加減聯(lián)合治療；結(jié)局指標(biāo)為包括臨床療效、肺功能指標(biāo)［第1秒用力呼吸容積（FEV1）、1秒呼氣量占用大肺活量比值（FEV1/FVC）］、動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果［氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）］，要求納入研究中至少報(bào)告一項(xiàng)以上所列結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；僅有摘要的文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)無(wú)法提取，聯(lián)系作者也不能獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；研究對(duì)象診斷不明確或無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；試驗(yàn)組干預(yù)措施采用其他中藥治療的文獻(xiàn)等。1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed（建庫(kù)至2018年7月）、Embase（建庫(kù)至2018年7月）、The Cochrane Library（建庫(kù)至2018年7月）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）（1978年至2018年7月）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）（建庫(kù)至2018年7月）、維普網(wǎng)（VIP）（1989年至2018年7月）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)（建庫(kù)至2018年7月），查找肺腸同治法治療AECOPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。所有檢索策略經(jīng)多次檢索后確定。以CNKI為例：SU=慢阻肺急性加重+AECOPD+慢性阻塞性肺疾病急性加重+慢性阻塞性肺疾病急性加重+慢性阻塞性肺病急性加重AND SU%宣白承氣湯+宣肺通腑法+通利大腸+肺腸同治法+瀉肺通腑+通利法。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，然后將篩選結(jié)果相互對(duì)比，如有分歧則進(jìn)行討論，必要時(shí)請(qǐng)第3名研究人員協(xié)助決定其是否納入。對(duì)資料不全或描述不清楚的文獻(xiàn)，通過(guò)電話或郵件方式聯(lián)系作者以獲取缺失資料。提取資料內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原則，根據(jù)Cochrane手冊(cè)所推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入的文獻(xiàn)研究主要從發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入的研究首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入的各研究具有同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若納入的各研究異質(zhì)性較明顯（P＜0.1，I2＞50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。計(jì)數(shù)資料采用相關(guān)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），計(jì)量資料采用均方差（MD）和95%可信區(qū)間（95%CI），當(dāng)測(cè)量單位不同時(shí)，則選擇標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)指定的檢索策略初檢到相關(guān)文獻(xiàn)260篇，通過(guò)閱讀文題和摘要，刪除重復(fù)和不符合要求的文獻(xiàn)233篇；通過(guò)閱讀全文，排除12篇，最終納入15篇文獻(xiàn)，共1 105例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 見(jiàn)表1，表2。

圖2 臨床療效森林圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 FEV1森林圖

2.3 Meta分析結(jié)果 1）臨床療效。見(jiàn)圖2。全部納入［5-19］（n=1105），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.21，95%CI（0.14，0.30），P＜0.00001）。2）肺功能。（1）FEV1：見(jiàn)圖3。納入8個(gè)研究［6-7，9，12，14，16，18-19］（n=590），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-7.38，95%CI（-9.96，-4.80），P＜0.00001）。（2）FEV1/FEC：見(jiàn)圖4。共7個(gè)研究［6-7，9，12，14，16，19］（n=520），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.0005，I2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示肺腸同治法能改善1秒率（MD=-0.85，95%CI（-1.22，-0.48），P＜0.00001）。3）血?dú)夥治?。?）PaO2：見(jiàn)圖 5。納入 7 個(gè)研究［6，8，10-12，15，19］（n=458），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P=0.006，I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（SMD=-1.13，95%CI（-1.33，-0.93），P＜0.00001）。（2）PaCO2：見(jiàn)圖 6。共 5個(gè)研究［6，8，10-11，15］（n=343），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，Meta分析結(jié)果顯示肺腸同治法能降低PaCO2［MD=-1.92，95%CI（-2.62，-1.22），P＜0.00001］。

圖4 FEV1/FVC森林圖

圖5 PaO2森林圖

圖6 PaCO2森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 見(jiàn)圖7。以納入各項(xiàng)研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（log［OR］）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，對(duì)肺腸同治法治療AECOPD的臨床療效進(jìn)行“漏斗圖”分析?！奥┒穲D”顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

圖7 臨床療效漏斗圖

2.5 敏感性分析 基于肺腸同治法治療AECOPD的臨床療效的Meta分析結(jié)果，逐一排除某個(gè)研究重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出的結(jié)果與未排除前相比，無(wú)明顯差異，說(shuō)明肺腸同治法治療AECOPD臨床療效的Meta分析結(jié)果較為可靠。

3討論

肺腸同治法的代表方劑宣白承氣湯可以宣通肺氣，通調(diào)腸腑?，F(xiàn)代藥理研究提示，宣白承氣湯具有抗炎，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)體溫中樞，減少腸毒素的吸收等作用，無(wú)論從方劑組成還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，均表明宣白承氣湯可以很好地改善呼吸系統(tǒng)癥狀［20-21］。本次Meta分析結(jié)果示，肺腸同治法聯(lián)合西醫(yī)治療AECOPD較單純西醫(yī)治療在臨床療效、血?dú)夥治黾胺喂δ芊矫娑季哂幸欢▋?yōu)勢(shì)，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，在臨床療效方面，聯(lián)合治療可改善臨床癥狀，減輕機(jī)械通氣等導(dǎo)致的不良反應(yīng)，從而提高臨床療效；肺功能方面，試驗(yàn)組采用宣肺通腑療法，通腑可使胃腸蠕動(dòng)加強(qiáng)，促進(jìn)排便或排氣，使腹壓降低，胸肌運(yùn)動(dòng)幅度加大，直接改善患者的呼吸功能，提高肺功能包括FEV1及FEV1/FVC，從而減輕氣促等癥狀，同時(shí)宣肺通腑不僅可增加肺的通氣，降低PaCO2，而且還可改善肺的換氣功能，提高PaO2水平，從而改善機(jī)體氧合功能，減輕癥狀。目前有研究［3］提出AECOPD防治中應(yīng)重視改善患者腸道功能，“肺腸同治”辨治AECOPD，有助于減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，提高臨床療效，降低難治性肺疾病的醫(yī)療成本水平。

本研究的局限性，一是納入的研究方法學(xué)質(zhì)量總體較差，除了一項(xiàng)未提及分組方法，其余均提及隨機(jī)分配，但未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述；二是所納入全部研究均未說(shuō)明是否采用分配隱藏方案并且均未實(shí)施盲法，易導(dǎo)致實(shí)施偏倚；三是15個(gè)研究均未明確估算方法，研究證據(jù)的真實(shí)性及可靠性存在質(zhì)疑；四是“漏斗圖”分析提示可能有發(fā)表偏倚存在，仍需加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索。

近幾年，中醫(yī)肺腸同治法治療AECOPD的臨床研究層出不窮，但研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，建議今后的研究中，針對(duì)肺腸同治法治療AECOPD開(kāi)展高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)，改善方法學(xué)仍是重中之重。如：臨床研究應(yīng)具體描述隨機(jī)化方案；分配隱藏的具體步驟應(yīng)詳細(xì)描述；應(yīng)事先進(jìn)行樣本量的估算，盡可能多語(yǔ)種文獻(xiàn)的檢索，并加強(qiáng)對(duì)灰色文獻(xiàn)的檢索，增大樣本量；應(yīng)盡量采用盲法，減少偏倚。