文/張 宇

2018年11月底，深圳傳來一個讓世界震驚的消息，一對名為露露和娜娜的免疫艾滋病的基因編輯嬰兒在中國健康誕生。在國際科學界紛紛譴責將基因編輯技術(shù)應用到人類身上這一有悖于醫(yī)學倫理行為的同時，筆者卻關(guān)注到了這樣一個問題：為什么第一例基因編輯技術(shù)，會選擇免疫艾滋病作為切入點呢？

要想解答這個問題，我們就必須先了解艾滋病到底是怎么回事。

HIV病毒的真相

隨著科普宣傳的不斷深入，了解艾滋病的人群也不斷擴大。艾滋病的全名是“獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）”，是由一種叫做人類免疫缺陷的病毒（艾滋病病毒，HIV病毒）感染所致。

HIV病毒，直徑約120納米，大致呈球形。病毒外膜是類脂包膜，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，病毒基因組是兩條相同的正鏈RNA，每條長約9.2～9.8kb。兩端是長末端重復序列，含順式調(diào)控序列，控制前病毒的表達。已證明在LTR有啟動子和增強子并含負調(diào)控區(qū)。LTR之間的序列編碼了至少9個蛋白，可分為3類，分別是結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)控蛋白和輔助蛋白。

目前，已知HIV病毒毒株共有4種，分別是 M、N、O、P，每種各有不同源頭，其中傳播最廣的M和N早已證實來自黑猩猩，但較罕見的O和P直到后來才被證實均來自喀麥隆西南部的大猩猩。

起初，這種病毒只是感染我們靈長類的近親。直到1930年，世界上出現(xiàn)了第一例由黑猩猩傳染導致的人類感染者，但具體過程如何不得而知。在紀錄片《艾滋病起源之謎》中有這樣的描述：“30%～70%的猴子被‘類艾滋病毒’感染后，只是攜帶病毒，并不發(fā)病。但該病毒一旦進入人體，就會肆無忌憚地在人體內(nèi)攻城掠地，逐漸進化成人類HIV病毒。在醫(yī)療不發(fā)達的年代，人體一經(jīng)感染就相當于被宣判了‘死刑’?！?/p>

HIV病毒感染人體后會經(jīng)歷潛伏期和艾滋病期，期間人體會逐漸喪失免疫功能。雖然這種病毒本身并不會致人死亡，但它會導致人體免疫功能的癱瘓，進而導致人體易于感染各種疾病，并可引發(fā)惡性腫瘤。

在HIV感染過程中，有兩個顯著的特征：一是治愈率為零，感染后藥物治療只能延緩病程，卻無法清除病毒感染；二是生存期短，在不實施抗病毒治療的情況下，患者的生存期一般只有不到9.2個月。目前全球已知有近4000萬人感染了HIV病毒，其中75%的HIV病毒感染者分布于15個國家，而我國也列于其中。

HIV病毒與免疫系統(tǒng)之間的戰(zhàn)爭

現(xiàn)已知HIV病毒與眾多病毒的不同之處在于，其主要的攻擊目標是人體的免疫系統(tǒng)。可這么小的HIV病毒，又是如何戰(zhàn)勝人體內(nèi)全副武裝的免疫細胞的呢？

原來在我們體內(nèi)有一組被稱作“輔助性T淋巴細胞”的免疫細胞，它們可以通過傳遞化學信號刺激機體產(chǎn)生專一的抗體來抵抗入侵者，還能控制人體免疫系統(tǒng)中其他幾類細胞的發(fā)育。雖然它們在整個免疫過程中只發(fā)揮著輔助作用，但是其作用卻不可小覷。它們就像是人體的雷達系統(tǒng)，是人體免疫系統(tǒng)的眼睛，而HIV病毒的任務恰恰就是刺瞎這雙眼睛。

當HIV病毒進入人體后，就會把全部的注意力放在輔助性T淋巴細胞上。因為在這些淋巴細胞身上存在著識別HIV病毒的受體，能與HIV病毒發(fā)生結(jié)合，這種受體蛋白叫作“CD4”。而且，這種結(jié)合具有很強的專一性，就像一把鑰匙只能開一把鎖那樣的高度匹配。一旦病毒與受體結(jié)合，HIV病毒會將自身的RNA注入到輔助性T淋巴細胞中，再通過反轉(zhuǎn)錄酶將RNA轉(zhuǎn)錄成DNA，合并到輔助性T淋巴細胞自身的DNA中。很多病毒會等到細胞分裂時才做到這一點，這是因為在細胞分裂時，包圍著細胞核的保護性核膜解體了。但是在含有完整核膜的未發(fā)生分裂的細胞中，HIV病毒也有辦法進入它的細胞核。整個過程就好比是敵軍打入了我軍內(nèi)部，在占領(lǐng)司令部后，篡改了我軍的作戰(zhàn)方案一般。

說起來似乎很簡單，但其實這一過程還是比較復雜的。具體來說，病毒通過囊膜蛋白gp120與細胞膜上的CD4結(jié)合后，gp120構(gòu)像改變，使gp41暴露，同時gp120-CD4與靶細胞表面的趨化因子CXCR4或CXCR5結(jié)合形成CD4-gp120-CXCR4/CXCR5三分子復合物。期間gp41起著橋梁作用，即利用自身的疏水作用介導病毒囊膜實現(xiàn)與輔助性T淋巴細胞膜融合。

絕大多數(shù)的病毒在感染成功后，都會選擇大量復制自己的遺傳物質(zhì)，合成新的病毒，然后破壞宿主細胞后繼續(xù)感染新的細胞。雖然這個做法效率很高，但卻容易引起宿主的警覺，派出大量殺傷和吞噬細胞去消滅剛剛進入體內(nèi)的病毒。因而，這種做法還是具有一定的風險。

然而，HIV病毒似乎更明白這一點，所以它們選擇實施的是一個更為隱秘和老道的方案：初步行動成功后，它們并不會興風作浪，而是在一段時期內(nèi)保持靜默，這就是“潛伏期”。

此外，由于腸淋巴結(jié)中的細胞毒素T淋巴細胞（T-CD8淋巴細胞）活力較差，缺乏了本應該具有的消滅被感染的細胞和控制病毒的能力，HIV病毒也因此會經(jīng)常藏身在T-CD8淋巴細胞中，并逐漸擴散到其他器官，使患者病情加重。

艾滋病潛伏期的長短，完全取決于人體免疫系統(tǒng)功能的強弱。當免疫系統(tǒng)為了抵抗其他新的入侵者而被激活后，被感染的輔助性T淋巴細胞便會大量繁殖。但是新產(chǎn)生的輔助性T淋巴細胞的DNA中幾乎都含有了病毒的成分，從而產(chǎn)生了無數(shù)HIV病毒顆粒。而在這整個過程中，人體免疫系統(tǒng)卻渾然不知。直到察覺這些HIV病毒顆粒從輔助性T淋巴細胞中釋放出來，一方面大量殺傷T淋巴細胞，造成免疫系統(tǒng)的第一道防線崩潰，另一方面又轉(zhuǎn)而進軍其他的免疫細胞時，為時已晚了。

人體的CD4淋巴細胞就這樣被HIV病毒耗竭掉了。具體的發(fā)病機制有很多，歸納起來包括直接細胞致病作用、病毒特異性免疫反應、自身免疫反應和超抗原／細胞凋亡。最終的結(jié)果就是，在免疫系統(tǒng)還沒有反應過來的時候，整個免疫系統(tǒng)已經(jīng)完全被搗毀了，人體處于無免疫系統(tǒng)保護的“裸奔”狀態(tài)，很容易被外界病原體感染。

人體免疫系統(tǒng)中的吞噬細胞負責24小時巡邏，發(fā)現(xiàn)并消滅病原體。為什么在這個過程中卻沒有提及它們呢？原來不是它們不負責，而是它們識別敵人的能力還有待提高。通常吞噬細胞只有接到命令才會發(fā)揮作用。而HIV病毒進入人體后首先就把雷達系統(tǒng)搞掉了，免疫系統(tǒng)的中樞都沒意識到問題，自然也就不會傳達指令給吞噬細胞了。而且，即便是個別吞噬細胞發(fā)現(xiàn)并吞噬了HIV病毒，也無濟于事。原來，被吞噬的HIV病毒并沒有被分解，而是很快改變了吞噬細胞內(nèi)某些部位的酸性環(huán)境，創(chuàng)造了適合其生存的條件，并隨即進入T-CD4淋巴細胞大量繁殖。

當然，除了感染輔助性T淋巴細胞以外，HIV病毒還會侵染單核巨噬細胞、樹突狀細胞等。所以，在這場與HIV病毒的斗爭中，免疫系統(tǒng)敗得非常徹底。

難道在HIV病毒面前，免疫系統(tǒng)真的毫無還手之力嗎？并不是。研究發(fā)現(xiàn)，人體的免疫系統(tǒng)是具有壓制早期HIV病毒的能力的。大多數(shù)新感染患者都會發(fā)展出中和抗體，這些抗體是附著在病毒之上的水滴狀血液蛋白，但問題就在于HIV病毒具有超強的變異能力，其掩飾自身的本領(lǐng)足以使其逃避抗體的壓力，最終在擊潰免疫系統(tǒng)的時候，這些抗體也就被慢慢耗竭了。

戰(zhàn)勝HIV病毒路在何方

盡管在臨床上科學家們已經(jīng)研發(fā)出了很多能夠抑制HIV病毒，延緩免疫系統(tǒng)崩潰的藥物，但想要徹底清除這些狡猾的HIV病毒仍任重而道遠，人們已把關(guān)注的目光投向了疫苗的研發(fā)上。

2009年，在泰國進行的一項由美軍支持的醫(yī)療試驗中發(fā)現(xiàn)，某實驗性疫苗能將感染HIV病毒的風險大大降低。這是人類首次獲得了具有一定免疫效果的HIV病毒疫苗。此外，我國科學家也發(fā)現(xiàn)一種表達CD56分子的T淋巴細胞具有抗HIV病毒感染的作用。即便這樣，目前仍無法準確地預測HIV疫苗具體的問世時間。

隨著人們對HIV病毒研究的不斷深入，相信我們終將戰(zhàn)勝這種狡猾而神秘的病毒。