胡藝凡， 于 倩， 劉芝翠， 龔 瑜， 王 瑤， 史玉玲

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科，上海 200072)

面部接觸性皮炎是皮膚科常見病，好發(fā)于中青年女性，為面部皮膚或黏膜接觸某種外界刺激物質(zhì)或變應(yīng)原發(fā)生的炎癥反應(yīng)。其致病原多為化學(xué)物質(zhì)。臨床多表現(xiàn)為紅斑、丘疹、丘皰疹、水皰等，部分患者還可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著或皮膚萎縮等，患者自覺不同程度瘙癢、刺痛、緊繃和燒灼感。臨床上最常用于治療方法為短期使用糖皮質(zhì)激素類外用藥物，該方法雖然可以快速控制皮膚炎癥反應(yīng)，但是停用后的復(fù)發(fā)率較高，另一方面，長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)增加局部不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要一種安全有效的藥物用于維持治療。本研究選擇面部化妝品接觸性皮炎患者，采用0.1%糠酸莫米松乳膏(商品名: 艾洛松)和0.1%他克莫司軟膏(商品名: 普特彼)序貫治療方法，觀察其有效性和安全性，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年2月1日—2018年12月31日于同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科門診就診的患者共計(jì)160例。納入標(biāo)準(zhǔn): (1) 患者自述面部使用某種化妝品后出現(xiàn)皮疹和不適感；(2) 患者面部皮損局限于化妝品直接接觸部位，表現(xiàn)為紅斑、丘疹、丘皰疹、水皰等；(3) 患者自覺患處有不同程度瘙癢、刺痛、緊繃或燒灼感；(4) 患者對(duì)研究的目的和內(nèi)容均知情同意，并簽署知情同意書，且能夠遵從醫(yī)囑配合完成治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 面部激素依賴性皮炎、蕁麻疹、痤瘡、酒渣鼻、單純皰疹、口周皮炎、濕疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥疹、特應(yīng)性皮炎和銀屑病等；(2) 創(chuàng)傷、手術(shù)、激光或感染性皮膚置換術(shù)后；(3) 對(duì)試驗(yàn)藥膏過敏者；(4) 患者有2周內(nèi)外用或口服糖皮質(zhì)激素史；(5) 妊娠期或哺乳期婦女；(6) 患者合并高血壓、糖尿病、肝腎功能障礙或其他慢性消耗性疾??；(7) 患者合并惡性腫瘤。本試驗(yàn)經(jīng)過同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 藥物

0.1%糠酸莫米松乳膏，商品名為艾洛松，上海先靈葆雅制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格: 5g/支。0.1%他克莫司軟膏，商品名為普特彼，浙江萬晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為10g/支。單乳膏，上海市皮膚病醫(yī)院生產(chǎn)，規(guī)格為20g/支。

1.3 分組和治療方法

將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組82例，對(duì)照組78例。入組后患者停用一切可疑化妝品。治療組第1周，囑患者每晚用0.1%糠酸莫米松乳膏涂于患處1次。使用方法參照《FTU皮膚外用糖皮質(zhì)激素使用指南[1]》，每次用量不超過1 FTU(指尖單位)，約為0.5g。治療1周后，改用0.1%他克莫司軟膏每天早晚涂于患處各1次，每次用量不超過1 FTU，約為0.5g，繼續(xù)維持治療3周。對(duì)照組第1周，囑患者每晚用0.1%糠酸莫米松乳膏涂于患處1次。使用方法同治療組。治療1周后，改用單乳膏(保濕膏)每天早晚涂于患處各1次?；颊咴谥委熎陂g未口服任何抗組胺藥物及其他類固醇藥物等。在治療第1、4、8、12周對(duì)患者進(jìn)行隨訪，評(píng)估兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率等。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前，治療第1、4、8、12周，用4級(jí)評(píng)分法對(duì)患者的皮損面積、皮損情況(紅斑、丘疹)和自覺瘙癢程度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容[2-3]，具體評(píng)估方法如下。(1) 面積: 無0分，占面部<1/3評(píng)為1分，占面部1/3～2/3評(píng)為2分，占面部>2/3評(píng)為3分；(2) 紅斑: 無紅斑0分，微紅評(píng)為1分，紅評(píng)為2分，深紅評(píng)為3分；(3) 丘疹: 無0分，輕度評(píng)為1分，中度評(píng)為2分，重度評(píng)為3分；(4) 瘙癢程度: 無0分，輕度(輕微癢感)評(píng)為1分，中度(有瘙癢，可以忍受)評(píng)為2分，重度(有瘙癢，難以忍受)評(píng)為3分，各項(xiàng)指標(biāo)的分值累加即為臨床癥狀積分。

1.5 安全性指標(biāo)

觀察用藥局部是否出現(xiàn)色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張或皮膚萎縮等不良反應(yīng)。

1.6 療效判定

療效指數(shù)=(治療前臨床癥狀積分-治療后臨床癥狀積分)/治療前臨床癥狀積分×100%。

治愈: 療效指數(shù)≥90%；顯效: 療效指數(shù)為60%～90%；好轉(zhuǎn): 療效指數(shù)為20%～59%；無效: 療效指數(shù)<20%。

愈顯率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總病例數(shù)×100%

1.7 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)治療1周后已達(dá)到臨床治愈的患者，在后續(xù)隨訪中療效指數(shù)<60%，即判斷為復(fù)發(fā)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

總計(jì)納入患者160例，其中觀察組82例，女性72例(87.80%)，男性10例(12.20%)；平均年齡(43.91±12.16)歲；平均病程(1.09±0.57)個(gè)月。對(duì)照組78例，女性69例(88.46%)，男性9例(11.54%)；平均年齡(42.88±12.23)歲；平均病程(1.07±0.53)個(gè)月。兩組年齡、性別和病程等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 臨床療效

治療1周及治療4周后，患者的各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分及總積分均較治療前顯著下降(P<0.05)，見表1。

表1 治療組與對(duì)照組臨床治療前后臨床癥狀評(píng)分比較

治療1周后，治療組痊愈67例，顯效9例，好轉(zhuǎn)6例，無效0例，愈顯率為92.68%。對(duì)照組中痊愈64例，顯效8例，好轉(zhuǎn)6例，無效0例，愈顯率為92.30%。治療組的愈顯率稍高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 不良反應(yīng)

治療組中5例，對(duì)照組中4例在使用0.1%糠酸莫米松乳膏治療初期局部出現(xiàn)面部皮損紅斑、瘙癢加重，自覺燒灼感，囑患者繼續(xù)用藥，3～5d后癥狀消失，未影響治療。治療組有1例患者使用0.1%糠酸莫米松乳膏3d后自感皮膚干燥，經(jīng)評(píng)估認(rèn)為與用藥無關(guān)，未影響治療。2d后患者干燥癥狀自行緩解，未見其他與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。治療組大部分患者在糠酸莫米松治療1周后使用他克莫司維持治療時(shí)，初期出現(xiàn)皮膚輕微燒灼刺痛感，囑患者為正?，F(xiàn)象，繼續(xù)使用3～5d后該不適感均自行消失，未影響治療。治療組與對(duì)照組均無由于不良反應(yīng)退組的患者。治療4、8、12周后隨訪，兩組患者均未見色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚萎縮等不良反應(yīng)。

2.4 復(fù)發(fā)率

在治療第4、8、12周對(duì)臨床治愈患者進(jìn)行隨訪，治療組復(fù)發(fā)4例，對(duì)照組復(fù)發(fā)12例，治療組的復(fù)發(fā)率5.97%，明顯低于對(duì)照組18.75%(P<0.05)。

表2 治療組與對(duì)照組臨床治療前后總體療效比較

3 討 論

化妝品指以涂搽、噴灑或者其他類似的方法，散布于人體表面任何部位(皮膚、毛發(fā)、指甲、口唇等)，以達(dá)到清潔、消除不良?xì)馕?、護(hù)膚、美容和修飾目的的日用化學(xué)工業(yè)品[4]。由于其成分復(fù)雜，部分患者使用后可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)。面部化妝品接觸性皮炎為常見的炎癥性皮膚病，再次接觸致敏原或類似物容易復(fù)發(fā)，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大。臨床治療主要以外用糖皮質(zhì)激素類藥物為主，因其具有強(qiáng)大的抗炎、抗增生和免疫抑制作用[5]。但長(zhǎng)期外用激素制劑可引起一系列的相關(guān)不良反應(yīng)，如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著或減退以及毛發(fā)生長(zhǎng)等。臨床上對(duì)激素的錯(cuò)誤使用也經(jīng)常導(dǎo)致很多問題的產(chǎn)生[6]，且面部皮膚較柔嫩，長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素較易引發(fā)激素依賴性皮炎[7]，因此需要一種安全有效的藥物用以維持治療。

本研究的治療組采用0.1%糠酸莫米松乳膏聯(lián)用0.1%他克莫司軟膏序貫治療面部化妝品接觸性皮炎。對(duì)照組采用0.1%糠酸莫米松乳膏聯(lián)用保濕霜(單乳膏)治療。治療組在用藥1周后愈顯率為92.68%，對(duì)照組在用藥1周后愈顯率為92.30%，兩組療效無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。艾洛松的主要成分為0.1%糠酸莫米松，屬于中強(qiáng)效的外用糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏、止癢及抗增生作用。另外，糠酸莫米松為軟性激素，所謂軟性激素即指具有很好的局部療效，且能夠在局部被酯酶迅速代謝為無活性的降解產(chǎn)物，從而減少對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制和局部不良反應(yīng)，在臨床效果上具備相當(dāng)于中、高效糖皮質(zhì)激素的功效，而不良反應(yīng)與低效糖皮質(zhì)激素相當(dāng)。0.1%糠酸莫米松乳膏在保證確切的類固醇療效的同時(shí)，抑制血漿皮質(zhì)醇水平的副作用卻相對(duì)較弱，故安全性高于其他同強(qiáng)度級(jí)別的糖皮質(zhì)激素外用制劑[8]。

面部化妝品接觸性皮炎在停止接觸過敏原及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，炎癥反應(yīng)得到有效控制，但如果其受累區(qū)域的亞臨床炎癥不能得到持續(xù)控制，炎癥很容易復(fù)發(fā)。因此在緩解期對(duì)既往受累區(qū)域繼續(xù)應(yīng)用抗炎藥物，持續(xù)控制亞臨床炎癥，才能夠有效預(yù)防病情復(fù)發(fā)。0.1%他克莫司軟膏為大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，能夠通過干擾IL-3、IL-4、IL-5和干擾素(IFN)-γ等細(xì)胞因子的釋放，在抑制T細(xì)胞活性的同時(shí)抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)合成釋放炎性介質(zhì)，從而發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)，能夠通過抑制角質(zhì)細(xì)胞凋亡，增加神經(jīng)酰胺/膽固醇比值以及促進(jìn)膠原蛋白合成，進(jìn)而修復(fù)皮膚屏障[9-10]，其臨床最常用應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎的治療。在本研究中，治療組糖皮質(zhì)激素外用治療1周后使用0.1%他克莫司軟膏進(jìn)行了為期1周的維持治療，治療后第4、8、12周對(duì)臨床治愈患者進(jìn)行的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組共復(fù)發(fā)4例，對(duì)照組復(fù)發(fā)12例，治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，說明使用0.1%糠酸莫米松乳膏與0.1%他克莫司軟膏序貫治療能夠有效減少面部化妝品接觸性皮炎的復(fù)發(fā)。

Svensson等[11]對(duì)17項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2328 例兒童受試者和2849例成人受試者進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，比較他克莫司軟膏和外用糖皮質(zhì)激素的有效性和耐受性。結(jié)果表明，在醫(yī)師對(duì)臨床治療反應(yīng)的總評(píng)(physician’s global evaluation of clinical response, PGECR)為皮損消退或顯著性改善的比例方面，他克莫司與弱/中效糖皮質(zhì)激素類藥物無顯著性差異。韓國(guó)的一項(xiàng)為期20周的多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)[12]納入了123名面部脂溢性皮炎患者以及75名特應(yīng)性皮炎患者，患者先外用0.1%他克莫司，每日2次，持續(xù)4周，對(duì)研究者總體評(píng)分達(dá)到1的患者予以每周2次外用0.1%他克莫司維持治療20周。24周后，使用他克莫司維持治療的患者復(fù)發(fā)率較安慰劑組明顯降低，且無不良反應(yīng)發(fā)生。Tulaci等[13]在新西蘭兔模型上證實(shí)了他克莫司對(duì)面部神經(jīng)有修復(fù)作用，故他克莫司用于面部皮炎的維持治療安全有效。

他克莫司軟膏最常見的不良反應(yīng)為皮膚局部反應(yīng)，如灼熱感、瘙癢等，均為輕中度和一過性，主要發(fā)生在治療的最初幾天，堅(jiān)持用藥3～5d后癥狀可自行緩解，堅(jiān)持使用后這些不良反應(yīng)會(huì)逐漸消失[14]。研究也證明長(zhǎng)期間歇性應(yīng)用他克莫司軟膏不增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]，特應(yīng)性皮炎患者外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑后未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。故他克莫司用于維持治療可有效減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，持續(xù)有效降低體表受累面積。并且其全身吸收少，不引起系統(tǒng)性蓄積。此外，他克莫司為非激素類藥物，無外用糖皮質(zhì)激素類藥物的常見不良反應(yīng)，患者依從性好。

綜上所述，對(duì)于面部化妝品接觸性皮炎，在急性發(fā)作期短時(shí)間內(nèi)外用糖皮質(zhì)激素抗炎治療，迅速控制癥狀，在緩解期對(duì)既往受累區(qū)域外用他克莫司等非激素類抗炎藥物進(jìn)行序貫的維持治療，可以在臨床癥狀明顯緩解后持續(xù)控制亞臨床炎癥，從而預(yù)防病情復(fù)發(fā)。0.1%糠酸莫米松乳膏和0.1%他克莫司軟膏序貫療法治療面部化妝品接觸性皮炎，療效確切，安全性高，有效減少?gòu)?fù)發(fā)，顯著提高患者的生活質(zhì)量，優(yōu)于單用糠酸莫米松，值得在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。