黃大祥， 李夢媛， 彭 艾， 秦 嶺

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院崇明分院腎臟科，上海 202150; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，上海 200072)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)現(xiàn)已成為全球范圍內(nèi)的健康問題。據(jù)報(bào)道，CKD在全球范圍內(nèi)的患病率已高達(dá)10.4%～13.4%[1]。CKD因?yàn)榘橛袊?yán)重的并發(fā)癥如心血管疾病，而具有較高的死亡率。因此尋找有效的指標(biāo)判斷腎功能進(jìn)展，評(píng)估CKD患者預(yù)后是臨床上重要的問題。隨著CKD的不斷進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率逐漸下降，腎臟排出代謝廢物的能力障礙，血尿酸(serum uric acid, SUA)水平不斷升高。而尿酸排泄分?jǐn)?shù)(fraction excretion of uric acid, FEUA)，是反映體內(nèi)尿酸排泄水平的一種可靠指標(biāo)。目前，關(guān)于尿酸排泄分?jǐn)?shù)與腎功能關(guān)系的研究較少，因此在這項(xiàng)研究中主要探討在慢性腎臟病患者中，F(xiàn)EUA與腎功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2006年1月—2017年9月就診于同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院的245名慢性腎臟病患者為研究對(duì)象。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn): (1) 腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)時(shí)間≥3個(gè)月，伴或不伴腎小球?yàn)V過率降低，腎臟病理學(xué)檢查異常或腎臟損傷(血、尿成分或影像學(xué)檢查異常)。(2) 預(yù)估腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60mL/(min·1.73m2)時(shí)間≥3個(gè)月，有或無腎臟損傷的證據(jù)[2]。每例入組患者必須擁有完整的24h尿相關(guān)指標(biāo)，包括24h尿蛋白、24h尿酸、24h尿肌酐。排除標(biāo)準(zhǔn): 已經(jīng)開始透析、既往有惡性疾病史、慢性肝膽疾病、血液系統(tǒng)疾病患者，以及炎癥急性期、急性腎損傷、血清膽紅素及谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限值的2倍、缺失血清膽紅素和24h尿相關(guān)指標(biāo)基線值的患者。本研究總共納入了245例慢性腎臟病患者，其中包括糖尿病腎病、高血壓腎病、腎病綜合征、慢性腎炎等多種原因?qū)е碌穆阅I功能不全。本項(xiàng)研究已獲得入組患者的知情同意，并經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般情況采集 患者的基本信息包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史等均從住院病歷里收集。

1.2.2 生化及免疫檢測 血液標(biāo)本為住院患者第2天早晨禁食>8h后的靜脈血，尿液標(biāo)本為24h尿。所采集的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白蛋白(albumin, ALb)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase, GOT)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin, IBIL)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、血肌酐(Serum creatinine, SCr)、SUA、eGFR、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、總膽固醇(cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、磷(phosphorus, P)、鈣(calcium, Ca)、24h尿蛋白、FEUA。血清膽紅素測定采用重氮法，SCr測定采用酶法測定，SUA測定采用比色法；ALB測定采用免疫比濁法；HDL測定采用化學(xué)修飾酶法；LDL測定采用選擇性可溶法；上述指標(biāo)均使用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司儀器及試劑測定，并由同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。間接膽紅素濃度=總膽紅素濃度-直接膽紅素濃度。FEUA(%)=(血肌酐×尿尿酸)/(血尿酸×尿肌酐)×100%[3]。腎功能評(píng)估： 采用2009年慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

245名慢性腎臟病患者的中位年齡為62.0(52.0，70.0)歲，其中男性146名，占總?cè)藬?shù)的59.5%?；颊遝GFR水平的中位數(shù)為62.9mL/(min·1.73m2)，F(xiàn)EUA的中位數(shù)為8.9%，其他臨床指標(biāo)見表1。

表1 慢性腎臟病患者的一般資料

2.2 各組慢性腎臟病患者臨床指標(biāo)的比較

將245名患者根據(jù)FEUA的四分位數(shù)間距分為4組。其中FEUA1組(<6.2%)，共61例患者；FEUA2組(6.2%～8.9%)，共62例患者；FEUA3組(8.9%～14.5%)，共63例患者；FEUA4組(>14.5%)，共60例患者。如表2所示，4組CKD患者在年齡、男性占比、高血壓及糖尿病患病率、TC、TG、HDL以及LDL方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著FEUA的逐漸增加，患者Hb、GPT、IBIL、TBIL、SUA、eGFR水平均逐漸降低。而SCr、24h尿蛋白水平隨著FEUA的增加也逐漸增加。FEUA與eGFR負(fù)相關(guān)(r=-0.591，P<0.0001)，見圖1；FEUA與24h尿蛋白正相關(guān)(r=0.408，P<0.0001)，見圖2。

圖1 尿酸排泄分?jǐn)?shù)與腎小球?yàn)V過率的相關(guān)性分析Fig.1 The correlation between fractional excretion of uric acid and estimated glomerular fraction rate in CKD patients

圖2 尿酸排泄分?jǐn)?shù)與24h尿蛋白的相關(guān)性分析Fig.2 The correlation between fractional excretion of uric acid and 24h urinary protein in CKD patients

2.3 各臨床指標(biāo)與腎功能的關(guān)系

根據(jù)eGFR是否>60mL/(min·1.73m2)將所有患者分為兩組進(jìn)行二分類Logistic回歸。首先將各臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic回歸，將P<0.05臨床指標(biāo)再納入多因素Logistic回歸。如表3所示，年齡、性別、高血壓、Hb、TC、FEUA均與腎功能相關(guān)。其中年齡(OR=1.037，95%CI=1.005～1.070)、男性占比(OR=3.418，95%CI=1.538～7.952)、高血壓(OR=3.003，95%CI=1.382～6.661)、FEUA(OR=1.085，95%CI=1.008～1.167)均為腎功能的危險(xiǎn)因素；而臨床指標(biāo)Hb(OR=0.970，95%CI=0.951～0.989)和TC(OR=0.763，95%CI=0.588～0.989)為腎功能的保護(hù)因素。

表2 4組慢性腎臟病患者臨床指標(biāo)的比較

與FEUA1組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001

表3 慢性腎臟病患者腎功能與各臨床指標(biāo)的回歸分析

2.4 降尿酸藥物的使用對(duì)腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響

本研究納入245名慢性腎臟病患者，其中80名服用促尿酸排泄藥物(苯溴馬隆)治療，隨著腎小球?yàn)V過率降低，無論是否服用降尿酸藥物對(duì)24h尿酸水平未產(chǎn)生明顯影響；而對(duì)于血尿酸水平，使用降尿酸藥物治療的患者，隨著腎功能的減退，血尿酸水平逐漸降低；而未使用降尿酸藥物治療的患者，隨著腎功能的減退，血尿酸水平無明顯變化，見表4、5。

表4 未使用降尿酸藥物治療的慢性腎臟病患者腎功能相關(guān)指標(biāo)

表5 使用降尿酸藥物治療的慢性腎臟病患者腎功能相關(guān)指標(biāo)

3 討 論

尿酸為體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)的代謝產(chǎn)物，在黃嘌呤氧化酶的催化下產(chǎn)生[5]，經(jīng)腎小球?yàn)V過，腎小管重吸收及分泌后排入尿液中，正常情況下小于10%尿酸從尿液中排出。但是當(dāng)體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)攝入過多或腎臟功能受損時(shí)均可導(dǎo)致血尿酸水平的增加。血尿酸可以使內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化碳減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[6]。文獻(xiàn)報(bào)道，高水平的血尿酸可導(dǎo)致NADPH依賴的氧化應(yīng)激的改變，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]。高尿酸可以通過激活腎素血管經(jīng)張素系統(tǒng)，促進(jìn)上皮-間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及血管平滑肌的增殖等機(jī)制導(dǎo)致腎臟病變[8]。研究發(fā)現(xiàn)，在伴有糖尿病的CKD患者中，血尿酸水平與腎功能進(jìn)展相關(guān)[9]；高尿酸血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并且可能加重慢性腎臟病患者的腎功能損傷[10-11]。

目前，由于人們飲食習(xí)慣的改變，CKD患病率增加，高尿酸血癥及痛風(fēng)的患病率也逐年增加[12]。因此準(zhǔn)確有效評(píng)估腎臟病患者尿酸排泄量，降低尿酸水平至關(guān)重要。為了保護(hù)腎功能，臨床上較多運(yùn)用促尿酸排泄和減少尿酸生成的藥物來降低血尿酸水平。抑制尿酸合成的藥物比如別嘌呤醇和非布司他，主要通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶來減少尿酸的產(chǎn)生。3，4-二羥基-5硝基苯甲醇(DHNB)，是一種臨床前期的黃嘌呤氧化酶抑制劑，與別嘌呤醇作用相似，但是它能夠和低劑量的別嘌呤醇合用產(chǎn)生疊加作用。另一類促進(jìn)尿酸排泄的藥物如丙磺舒和苯溴馬隆，當(dāng)患者對(duì)別嘌呤醇耐受時(shí)使用，主要通過抑制腎小管篩狀緣側(cè)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT1)來抑制尿酸的重吸收。目前處于發(fā)展階段的URAT1抑制劑還有雷西那德、左托非索泮等[13]。對(duì)于高尿酸患者痛風(fēng)急性發(fā)作，一般運(yùn)用非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素以及秋水仙堿等，通過不同機(jī)制抑制炎癥反應(yīng)，減輕患者疼痛。

對(duì)于腎臟尿酸的排泄情況，評(píng)估指標(biāo)包括24h尿酸，尿酸清除率，隨機(jī)尿尿酸與尿肌酐比值，單位腎小球?yàn)V過尿酸排泄以及尿酸排泄分?jǐn)?shù)。24h尿酸，較容易受飲食、尿量及血尿酸的影響，隨機(jī)尿酸與尿肌酐比值也易受運(yùn)動(dòng)、飲食影響。FEUA，是指經(jīng)腎小球?yàn)V過的尿酸最終從尿中排出的百分率。通過校正公式進(jìn)行計(jì)算，不僅可校正飲食因素等混雜因素，還可校正個(gè)人血肌酐的影響。文獻(xiàn)報(bào)道FEUA更能準(zhǔn)確地反映腎臟排泄尿酸水平[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EUA與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，與24h尿蛋白正相關(guān)。相關(guān)性分析表明FEUA與血肌酐正相關(guān)(r=0.606，P<0.0001，數(shù)據(jù)未發(fā)表)，與血尿酸負(fù)相關(guān)(r=-0.284，P<0.0001，數(shù)據(jù)未發(fā)表)。根據(jù)FEUA的計(jì)算公式[(尿尿酸×血肌酐)/(血尿酸×尿肌酐)]×100%=[(血肌酐/尿肌酐)/(血尿酸/尿尿酸)]×100%，隨著腎功能的減退，可能由于血肌酐/24h尿肌酐增高的幅度高于血尿酸/24h尿尿酸，導(dǎo)致FEUA增高，因此FEUA與腎功能負(fù)相關(guān)。24h尿蛋白水平反映了腎小球或腎小管功能是否異常。雖然本研究數(shù)據(jù)分析表明，隨著腎功能的降低，24h尿蛋白水平逐漸升高，同時(shí)FEUA與eGFR負(fù)相關(guān)，因此FEUA與尿蛋白正相關(guān)。但是目前，不同CKD分期的患者腎功能和24h尿蛋白的關(guān)系尚無定論。24h尿蛋白的水平受多種因素影響，如原發(fā)疾病、血壓水平、血管病變程度、腎小球纖維化程度等，本研究納入的CKD患者原發(fā)病種類不一，因此FEUA和24h尿蛋白關(guān)系的機(jī)制并不明確。

本研究回歸分析在校正年齡、性別、高血壓患病率、血紅蛋白、肝腎功能指標(biāo)、血脂代謝后，多因素Logistic回歸結(jié)果表明FEUA與腎功能相關(guān)，重要的是，F(xiàn)EUA是腎功能的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于50歲以上2型糖尿病患者的研究得到相似的結(jié)果: FEUA與eGFR負(fù)相關(guān)，推測FEUA可能對(duì)早期腎功能的評(píng)估有一定作用[15]。

綜上所述，F(xiàn)EUA為反映腎臟尿酸排泄量的可靠指標(biāo)，能更好地反映CKD患者尿酸排泄能力。本研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎臟病患者中，F(xiàn)EUA與eGFR負(fù)相關(guān)，與24h尿蛋白正相關(guān)。多因素回歸分析表明，尿酸排泄分?jǐn)?shù)是腎功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可為臨床評(píng)估腎功能提供一定的參考價(jià)值。