王雁　阿依努·努拉厚　何佳佳　高云仙

摘要?目的：觀察元芪祛瘀方治療增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體切除術(shù)后的臨床療效。方法：選取2016年1月至2017年12月收治的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變行玻璃體切割手術(shù)患者70例（70眼）作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。觀察組采用玻璃體切除術(shù)聯(lián)合口服元芪祛瘀方治療;對(duì)照組單純采用玻璃體切除術(shù)。術(shù)前及術(shù)后第2、5個(gè)月時(shí)進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果：與對(duì)照組比較，治療術(shù)后2個(gè)月和術(shù)后5個(gè)月觀察組眼底熒光血管造影改變差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：元芪祛瘀方減少了視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤的數(shù)量、改善了視網(wǎng)膜出血及滲出，以輔助提高了總體療效。

關(guān)鍵詞?增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變;玻璃體切除術(shù);元芪祛瘀方;眼底熒光血管造影;中藥治療;臨床療效;糖尿病;白內(nèi)障

Efficacy of Yuanqiquyu Prescription on Proliferative Diabetic Retinopathy after Vitrectomy：A Randomized Controlled Trial

Wang Yan，AYinu Nulahou，He Jiajia，Gao Yuxian

（Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China）

Abstract?Objective：To observe the clinical efficacy of Yuanqiquyu prescription in the treatment of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy. Methods：A prospective randomized controlled study was adopted. A total of 70 cases（70 eyes）of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy were randomly divided into the observation group（n=35）and the control group（n=35）from January 2016 to December 2017. The observation group was treated with vitrectomy and Yuanqiquyu prescription，while the control group were treated with vitrectomy. The outcome indicators were detected before and after the second and the fifth month′s operation. Results：The changes of fundus fluorescein angiography in the observation group were significantly different than those of the control group（P<0.001）after two months and five months′ treatment. The difference of the total efficacy of the two groups were statistically significant（P<0.001）. Conclusion：Yuanqiquyu prescription improves the number of retinal microaneurysms，reduces retinal hemorrhage and exudation，and improves overall efficacy，which is worthy of further clinical promotion.

Key Words?Proliferative diabetic retinopathy; Vitrectomy; Yuanqiquyu prescription; Fundus fluorescein angiography; Traditional Chinese Medicine treatment; Clinical efficacy; Diabetes mellitus; Cataract

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.4;R587.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.040

增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）是一種因血糖代謝紊亂導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)異常，眼底新生血管形成從而進(jìn)一步導(dǎo)致玻璃體積血，牽拉性視網(wǎng)膜脫離的常見(jiàn)糖尿病并發(fā)癥。近年來(lái)隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病的發(fā)病率也迅速上升，糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）成為很多國(guó)家致盲的主要原因[1]，給患者個(gè)人和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。我中心通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，元芪祛瘀方在治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變一定療效[3]，隨著玻璃體切除術(shù)越來(lái)越廣泛用于治療各種PDR，術(shù)后應(yīng)用元芪祛瘀方的干預(yù)是否同樣有利于視網(wǎng)膜微循環(huán)的改善需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。本研究采用玻璃體切除術(shù)聯(lián)合口服元芪祛瘀方治療PDR患者以評(píng)價(jià)元芪祛瘀方的臨床效果。

1?資料與方法

1.1?一般資料?通過(guò)樣本量計(jì)算需70例受試者，并平均分配入觀察組和對(duì)照組，每組35例。選取2016年1月至2017年12月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院眼科因PDR行玻璃體切除術(shù)的患者70例（70眼）作為研究對(duì)象。其中觀察組9例、對(duì)照組4例僅完成基線(xiàn)資料納入，其余均完成3次訪視。2組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

本臨床試驗(yàn)方案按照有關(guān)主體權(quán)益保護(hù)受試者的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行設(shè)計(jì)和實(shí)施。在本項(xiàng)目開(kāi)展前，通過(guò)了新疆維醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的審查批準(zhǔn)。倫理審查批件編號(hào)：2016XE118-1。試驗(yàn)注冊(cè)：中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（注冊(cè)編號(hào)：ChiCTR-IIR-17010747;注冊(cè)日期：2017年2月28日）

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）國(guó)際臨床分類(lèi)法，本分類(lèi)法強(qiáng)調(diào)簡(jiǎn)單、實(shí)用，主要依據(jù)散瞳下檢眼鏡可觀察到的指標(biāo)來(lái)確定分級(jí)。5期則為PDR的體征為以下一種或多種：新生血管，玻璃體出血或視網(wǎng)膜前出血[4]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?符合上述PDR診斷標(biāo)準(zhǔn);根據(jù)糖尿病病史，由超聲顯示玻璃體出血為首次出血，玻璃體出血2周內(nèi)未見(jiàn)明顯吸收，年齡18～70歲;玻切術(shù)無(wú)視功能損害、脈血等并發(fā)癥，合并牽拉網(wǎng)脫患者網(wǎng)膜復(fù)位者;可以堅(jiān)持本試驗(yàn)方案的患者。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?視網(wǎng)膜靜阻、視網(wǎng)膜靜脈周?chē)准把弁鈧燃膊∷虏Ａw出血者;有多次玻璃體出血病史的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者;黃斑變性、青光眼、黃斑裂孔、角膜病變等視力障礙患者;因眼病曾行眼內(nèi)手術(shù)的患者;隨訪時(shí)間少于6個(gè)月的患者;有藥物濫用史的患者;患有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎等全身疾病的患者;有精神病的患者;正在參加其他臨床藥物試驗(yàn)的患者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?病程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件者或病情惡化者;在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，或未按規(guī)定用藥者;觀察期不滿(mǎn)一半療程無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者;患者對(duì)中藥不能耐受。

1.6?治療方法

對(duì)照組用玻璃體切除術(shù)：術(shù)中根據(jù)晶體混濁情況及眼底視網(wǎng)膜情況采取不同的手術(shù)方式，聯(lián)合或者不聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化摘除手術(shù)[5]。23G穿刺刀在患眼距角鞏緣3.5～4.0 mm，在鼻上、顳上、顳下方位做穿刺口，顳下方置入灌注管道，鼻上伸入光纖，顳上伸入23G玻切頭。用Resight廣角鏡下行玻璃體切割，切除中軸部玻璃體，徹底清除周邊玻璃體出血，造成后脫離，仔細(xì)分層、分段、分塊完全清除新生血管膜，行全視網(wǎng)膜激光光凝，根據(jù)眼底具體病情選擇眼內(nèi)填充物：若視網(wǎng)膜無(wú)裂孔及明顯出血者，則僅單純行玻切術(shù);如果視網(wǎng)膜有小的裂孔及出血時(shí)，但視網(wǎng)膜激光很充分則填充空氣;若視網(wǎng)膜有裂孔且增殖較重，同時(shí)術(shù)中激光量不足時(shí)，則選擇填充硅油。術(shù)畢球旁注射地塞米松注射液5 mg，結(jié)膜囊內(nèi)點(diǎn)妥布霉素地塞米松眼膏。術(shù)后予以術(shù)眼局部外點(diǎn)妥布霉素地塞米松眼液滴眼，6次/d，1周后換用氯替潑諾混懸液，4次/d，至術(shù)后1個(gè)月停藥;妥布霉素地塞米松眼膏點(diǎn)眼，睡前1次;復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼，2次/d;至少每周復(fù)查1次，并行眼底檢查。病程中均需根據(jù)受試者具體病情請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診后對(duì)癥給予降糖方案。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服中藥元芪祛瘀方：黃芪15 g、女貞子18 g、玄參12 g、三七粉6 g、丹參15 g、川芎9 g、益母草30 g、槐花12 g、石菖蒲12 g。中藥統(tǒng)一由我院制劑室制成水煎劑，包裝成袋，每日1劑，共2袋，分早晚飯后半小時(shí)后各1袋溫服，連續(xù)服用30 d為1個(gè)療程，持續(xù)服用2個(gè)療程，共計(jì)60 d，2個(gè)月。納入病例先行玻璃切割術(shù)，術(shù)后第1天起予以中藥口服。

1.7?觀察指標(biāo)

觀察觀察組和對(duì)照組治療前后視力及眼底情況的改變，以最佳矯正視力（BCVA）、眼底熒光造影（FFA）及糖化血紅蛋白（HbA1c）為觀察指標(biāo)。

矯正視力檢查：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)裸眼視力，用綜合驗(yàn)光儀或檢影鏡測(cè)定最佳矯正視力。所有受試者的矯正視力均由一名專(zhuān)業(yè)的資深驗(yàn)光師進(jìn)行檢影驗(yàn)光或主覺(jué)驗(yàn)光，并且不參與本研究其他環(huán)節(jié)、未知患者分組情況。

FFA檢查：采用Heidelberg激光掃描眼底熒光造影系統(tǒng)按常規(guī)行FFA檢查。操作方法[6]：1）排除檢查禁忌并散瞳后先行雙眼眼底照相。2）將0.1%熒光素鈉注入肘前靜脈，觀察是否有過(guò)敏反應(yīng)和不良反應(yīng)。3）如受試者無(wú)不適則于6 s內(nèi)將20%熒光素鈉注入肘前靜脈，啟動(dòng)同步計(jì)時(shí)器，同時(shí)進(jìn)行拍攝，于20 s內(nèi)連續(xù)拍片，每秒拍1張，20 s后拍對(duì)側(cè)眼，回到主要檢測(cè)眼拍攝周邊視網(wǎng)膜，然后于4 min、9 min時(shí)各拍1張。FFA檢查由在同一操作中的熟練技術(shù)人員進(jìn)行。

糖化血紅蛋白：本醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一采血化驗(yàn)測(cè)定。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照了我國(guó)出版的《中藥新藥治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床研究指導(dǎo)原則》[7]和其他國(guó)內(nèi)外相關(guān)糖尿病視網(wǎng)膜病變療效評(píng)價(jià)方法，提出了本研究PDR的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1）有效：矯正視力上升≥2行;眼底改變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管瘤的數(shù)目、眼底出血量和滲出量從（+）減少到（+）或從（+）減少到消失;其他項(xiàng)目沒(méi)有增加;FFA提示網(wǎng)膜平均循環(huán)時(shí)間縮短，黃斑水腫改善，無(wú)灌注區(qū)面積減少，血管滲漏明顯減少;多項(xiàng)以上指標(biāo)同時(shí)達(dá)到。

2）穩(wěn)定：矯正視力在基線(xiàn)視力上下波動(dòng)2行以?xún)?nèi);眼底和FFA無(wú)明顯改善。

3）惡化：矯正視力降低≥2行;眼底檢查或眼底彩色攝影顯示，微血管瘤、眼底出血量及滲出量從（++）到（++++）、從（+）到（+++++）增加，或無(wú)增加，或視網(wǎng)膜新生血管和其他增生性變化;FFA顯示網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)面積擴(kuò)大、黃斑水腫、血管滲漏增加。

注：a.使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)定矯正視力;b.眼底檢查或彩色眼底照相檢查眼底改變，眼底熒光血管造影作為微血管瘤數(shù)量的檢查結(jié)果判定;c.眼底熒光血管造影分級(jí)：（+）微血管瘤較少、容易數(shù);（++）微血管瘤較多、不易數(shù)，少量點(diǎn)狀出血及滲出;（+++）表示微血管瘤量多、不可數(shù)，出血量及滲出量大并且融合成片;d.在評(píng)價(jià)整體療效時(shí)，矯正視力、眼底照相和FFA3項(xiàng)中必須至少滿(mǎn)足2項(xiàng);e.根據(jù)上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷單項(xiàng)指標(biāo)。

安全性評(píng)價(jià)：在本研究開(kāi)始治療前、治療后2個(gè)月時(shí)、治療后5個(gè)月時(shí)觀察血常規(guī)、肝腎功能評(píng)價(jià)中藥的安全性。在本研究整個(gè)過(guò)程中觀察患者是否有用藥后的不良反應(yīng)出現(xiàn)，并及時(shí)做記錄。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS JMP 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示;糖化血紅蛋白及最佳矯正視力使用重復(fù)測(cè)量方差分析;眼底熒光血管造影結(jié)果的分級(jí)為等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組糖化血紅蛋白、最佳矯正視力、眼底熒光血管造影比較

術(shù)后2個(gè)月和術(shù)后5個(gè)月，觀察組糖化血紅蛋白、最佳矯正視力較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。術(shù)后2個(gè)月和術(shù)后5個(gè)月，觀察組眼底熒光血管造影改變好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.2?2組療效比較

觀察組療效好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.3?觀察組安全性

本研究觀察組所有受試者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3?討論

玻璃體切除術(shù)從中醫(yī)來(lái)看屬于外力損傷，玻切術(shù)后可使術(shù)眼眼周局部氣血運(yùn)行不暢，正氣虧虛，故邪之必湊，若風(fēng)熱之邪乘虛而入，傷及術(shù)眼周血脈，同時(shí)，外傷致局部血脈瘀滯，因此風(fēng)熱瘀三者互結(jié)，易變生他證。其中“熱”包括風(fēng)熱之邪與瘀血阻遏氣機(jī)所致的內(nèi)生熱邪;“瘀”包括手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的局部氣血瘀滯所致氣滯血瘀和氣虛血不載氣所致的氣虛血瘀;虛往往為久病致肝腎虧虛，加上手術(shù)系外部創(chuàng)傷，耗傷氣血;另外，血不行則停為水，因此局部還可以出現(xiàn)組織的水腫或高眼壓等。

本研究以新疆著名眼科專(zhuān)家李全智教授通過(guò)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所得元?dú)忪铕龇綖橹饕幏?。李全智教授憑借多年實(shí)驗(yàn)室、臨床療效研究的嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)觀察及豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)[8]，認(rèn)為由素體陰虛、飲食不節(jié)、過(guò)度勞累引起的糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病的主要并發(fā)癥。氣陰兩虛為其常見(jiàn)證候，其中增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)谥委熒弦砸鏆怵B(yǎng)陰，活血化瘀為治法。李全智教授故以此法擬此方治此病，并未一一辨證，以觀療效，以便進(jìn)一步推廣。

元芪祛瘀方中君藥為生黃芪和女貞子，其中黃芪能健脾益氣、化生氣血以扶正氣，《珍珠囊》認(rèn)為：“黃芪甘溫純陽(yáng)，補(bǔ)虛”[9]。如果長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)口干、咽干等陰虛證候，故配伍補(bǔ)陰之藥女貞子以補(bǔ)益肝腎而明目，因此女貞子與黃芪共為君藥、相輔相成，以增補(bǔ)中益氣、養(yǎng)陰明目之功。玄參、三七為臣藥，其中玄參在《本經(jīng)》中記載：“玄參能益水以滋肝木，故能明目”[10]。其佐助女貞子以滋陰涼血明目，有研究證明玄參、女貞子能夠降血糖[11];有研究證實(shí)三七能降低毛細(xì)血管通透性，同時(shí)有抗炎的作用[12]，術(shù)后使用對(duì)網(wǎng)膜復(fù)位提供理論依據(jù);丹參涼血活血，與三七合用止血而不留瘀，促進(jìn)術(shù)后視網(wǎng)膜修復(fù)，共奏祛瘀活血之功效;川芎性辛溫，為血中氣藥，且善走竄，在方中兼當(dāng)使藥上達(dá)于目竅;益母草在《本草拾遺》載其能“主浮腫下水”，在《本草綱目》云：“益母草行血養(yǎng)血，行血而不傷新血，養(yǎng)血而不滯瘀血，誠(chéng)為血家之圣藥也”。因此益母草不但可以活血化瘀，而且能夠利水滲濕[13]，對(duì)術(shù)后網(wǎng)膜水腫、玻璃體出血都有改善之功;槐花既能涼血止血，又可抑制黃芪、三七等益氣活血藥之燥性，有基礎(chǔ)研究證明，槐花不但可降低血管的通透性，而且能夠促進(jìn)血管收縮以達(dá)到止血的效果[14];石菖蒲入心經(jīng)可化瘀開(kāi)竅、明目安神，其中，川芎和石菖蒲還可以通過(guò)血腦屏障以增強(qiáng)療效[15]。

本研究的缺陷：本研究初始設(shè)計(jì)為兩中心，因分中心客觀原因未能完成最終病例收集;因經(jīng)費(fèi)受限未納入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度作為結(jié)局指標(biāo)。

綜上所述，通過(guò)分析眼底熒光血管造影結(jié)果和總體療效對(duì)比，元芪祛瘀方減少了視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤的數(shù)量、改善了視網(wǎng)膜出血及滲出，以輔助提高了總體療效，加之中藥“廉”的特點(diǎn)可以進(jìn)一步在臨床中推廣，但需要進(jìn)一步基礎(chǔ)研究以深入研究其機(jī)理。本研究將為玻切術(shù)后的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變提供新的輔助視功能改善的手段和思路，并將豐富中醫(yī)中藥理論在的眼科的應(yīng)用。

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