張旭　尹忠民　張可帥

摘要?目的：探討安宮牛黃丸配合西藥尼莫地平對高血壓腦出血（HICH）患者臨床效果的影響。方法：選取2016年4月至2017年4月沈陽市第二中醫(yī)院收治的HICH患者92例作為研究對象，按照用藥方案不同，分為觀察組（n=47）和對照組（n=45）。觀察組以安宮牛黃丸結(jié)合尼莫地平治療，對照組單純使用西藥尼莫地平治療。檢測2組治療前、治療7 d后血清神經(jīng)遞質(zhì)，治療3個(gè)月后的日常生活活動Barthel指數(shù)、應(yīng)激激素指標(biāo)變化，記錄治療7 d內(nèi)的不良反應(yīng)。結(jié)果：1）觀察組在用藥后，血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)NTF（5.64±0.91）ng/mL、GABA（9.14±1.15）μmol/L、NGF（87.92±3.64）pg/mL顯著高于對照組，Glu（70.89±3.04）μmol/L、NPY（169.46±7.32）μg/L、NSE（12.58±1.08）μg/L、Gly（227.52±17.63）μmol/L、Asp（27.23±1.58）U/L顯著低于對照組（P<0.05）;2）觀察組在用藥后，血清應(yīng)激激素指標(biāo)AD（0.50±0.16）ng/mL、Cor（275.12±10.25）nmol/L顯著高于對照組，CRH（7.54±1.26）pmol/L、NE（322.13±10.62）ng/L、Ang-Ⅱ（41.62±3.01）ng/L、ACTH（6.54±0.75）pmol/L、MDA（3.22±0.46）nmol/mL、AVP（2.18±0.67）ng/L顯著低于對照組（P<0.05）;3）觀察組在用藥后日常生活活動Barthel指數(shù)總分（81.15±4.62）分顯著高于對照組（64.48±3.78）分（P<0.05）;4）觀察組不良反應(yīng)率（14.89%）和對照組（17.78%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對于HICH患者，在西藥尼莫地平治療基礎(chǔ)上，增加中藥安宮牛黃丸治療能夠有效改善患者神經(jīng)遞質(zhì)、應(yīng)激激素表達(dá)水平，提高患者日常生活能力，不良反應(yīng)較低。

關(guān)鍵詞?安宮牛黃丸;高血壓腦出血;西藥;尼莫地平;療效;Barthel指數(shù);血清神經(jīng)遞質(zhì);血清應(yīng)激激素

Clinical Efficacy Observation on Angong Niuhuang Pills Combined with Western Medicine for the Treatment of Hypertensive Intracerebral Hemorrhage

Zhang Xu1，Yin Zhongmin2，Zhang Keshuai2

（1 Department of Neurosurgery，Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Shenyang，Shenyang 110101，China; 2 No.463 Hospital of PLA，Shenyang 110042，China）

Abstract?Objective：To investigate the clinical effects of Angong Niuhuang Pills combined with nimodipine for the treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage（HICH）. Methods：From April 2016 to April 2017，92 patients with HICH were selected in Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Shenyang. According to the different medication schemes，they were divided into the observation group（47 cases）and the control group（45 cases）. The observation group was treated with Angong Niuhuang Pills combined with nimodipine，and the control group was treated with nimodipine alone. The serum neurotransmitters were detected before and after 7 days of the treatment in both groups. After 3 months of treatment，the changes of Barthelindex，stress hormone index were detected and the side effects were recorded within 7 days during the treatment. Results：1）In the study group after medication，the serum neurotransmitters NTF（5.64±0.91）ng/mL，GABA（9.14±1.15）μmol/L，NGF（87.92±3.64）pg/mL were significantly higher than those of the control group. Glu（70.89±3.04）μmol/L，NPY（169.46±7.32）μg/L，NSE（12.58±1.08）μg/L，Gly（227.52±17.63）μmol/L，Asp（27.23±1.58）U/L were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. 2）In the study group，the serum stress hormone index AD（0.50±0.16）ng/mL，Cor（275.12±10.25）nmol/L were significantly higher than that of the control group. CRH（7.54±1.26）pmol/L，NE（322.13±10.62）ng/L，Ang-Ⅱ（41.62±3.01）ng/L，ACTH（6.54±0.75）pmol/L，MDA（3.22±0.46）nmol/mL，AVP（2.18±0.67）ng/L were significantly lower than that of the control group（P<0.05）. 3）The total Barthel index score of the study group（81.15±4.62）was significantly higher than that of the control group（64.48±3.78）（P<0.05）. 4）There was no significant difference in the adverse reaction rate between the study group（14.89%）and the control group（17.78%）（P<0.05）. Conclusion：For the patients with HICH，on the basis of the western medicine nimodipine，the addition of Angong Niuhuang Pills can effectively improve the neurotransmitter，stress hormone expression and improve the ability of daily life for patients，and the side effects are less.

Key Words?Angong Niuhuang Pills; Hypertensive intracerebral hemorrhage; Western medicine; Nimodipine; Curative effects; Barthel index; Serum neurotransmitter; Serum stress hormone

中圖分類號：R255.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.036

高血壓性腦出血（Hypertens Iveintracerebral Hemorrhage，HICH）致殘、致死率相對較高，發(fā)患者數(shù)逐年增加，危害嚴(yán)重。對于HICH的西醫(yī)治療，通常以保守治療與手術(shù)治療為主。前者多采取營養(yǎng)神經(jīng)、降顱內(nèi)壓等對癥支持療法[1-2]。HICH在中醫(yī)理論中屬“中風(fēng)病”范疇，病因和中風(fēng)竅閉有關(guān)。安宮牛黃丸為傳統(tǒng)中成藥，已有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[3-4]，安宮牛黃丸在開竅醒腦方面有一定作用，可用于突發(fā)中風(fēng)急癥的治療。本研究現(xiàn)對安宮牛黃丸輔助西醫(yī)治療HICH的療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年4月至2017年4月沈陽市第二中醫(yī)院收治的HICH患者92例作為研究對象，按照用藥方案不同，分為對照組（n=45）和觀察組（n=47）。對照組中男27例，女18例;年齡42～75歲，平均年齡（57.19±4.27）歲;病程2～6 d，平均病程（3.24±0.14）d;出血量42～74 mL，平均出血量（56.15±1.39）mL;出血部位：腦室7例，基底節(jié)區(qū)22例，腦干4例，丘腦11例，小腦1例。觀察組中男30例，女17例;年齡44～76歲，平均年齡（55.08±3.16）歲;病程1～8 d，平均病程（4.37±0.25）d;出血量45～80 mL，平均出血量（54.82±1.28）mL;出血部位：腦干6例，基底節(jié)區(qū)18例，小腦2例，丘腦12例，腦室9例。2組性別、年齡、病程、出血量和出血部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為第四屆全國腦血管會議（1995年）發(fā)布的關(guān)于HICH診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均經(jīng)顱腦CT證實(shí)為HICH，出血量在40～80 mL。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合由中醫(yī)藥管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)主任醫(yī)師辨證分型[5-6]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?患者年齡30～80歲;預(yù)計(jì)生存期超過7 d;臨床資料完整，全程配合治療;未產(chǎn)生呼吸衰竭、肺部感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?出血量過多，而需手術(shù)治療者;對研究用藥產(chǎn)生過敏癥狀者;因腦動脈瘤、腦血管畸形誘發(fā)的HICH;中途失訪者。

1.5?治療方法?2組均采用西醫(yī)降溫、降血壓、降顱壓、補(bǔ)液、保持呼吸通暢等對癥支持治療。此外，對照組應(yīng)用尼莫地平注射液（上海信誼金朱藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字H20030151）10 mg，加入500 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，保持血壓穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，連續(xù)治療10 d，改為口服尼莫地平片（亞寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14022821）10 mg/次，3次/d，持續(xù)治療4周為1個(gè)療程。觀察組基于對照組，采用安宮牛黃丸（廣州白云山中一藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字Z44020047）1丸/次（3 g），1次/d，持續(xù)服藥4周為1個(gè)療程。

1.6?觀察指標(biāo)

于治療前、治療7 d后檢測2組血清神經(jīng)遞質(zhì)、應(yīng)激激素指標(biāo)變化情況，用藥3個(gè)月后對患者進(jìn)行隨訪，比較2組日常生活活動Barthel指數(shù)。記錄治療7 d內(nèi)的不良反應(yīng)。

1.6.1?血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)的檢測?抽取受試者空腹靜脈血6 mL，分裝于2個(gè)EDTA管內(nèi)，各3 mL。高速離心后，取上清。將一份血樣放進(jìn)冰箱中保存。用同步熒光法分析γ-氨基丁酸（γ-AminobutyricAcid，GABA）含量，用熒光測定法分析谷氨酸（GlutamicAcid，Glu）、天冬氨酸（asparticacid，Asp）、甘氨酸（glycine，Gly）含量，用酶聯(lián)免疫法分析神經(jīng)肽Y（NeuropeptideY，NPY）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（NeurotrophicFactors，NTF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NeuronspecificEnolase，NSE）、神經(jīng)生長因子（NerveGrowthFactor，NGF）。試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技公司提供。

1.6.2?血清應(yīng)激激素指標(biāo)的檢測?從冰箱中取出待檢血樣，靜置4 h，使其恢復(fù)室溫，用酶聯(lián)免疫法（試劑盒由武漢華美生物有限公司提供）檢測促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、腎上腺素（Adrenergic，AD）、促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、皮質(zhì)醇（Cortisol，Cor）、精氨酸加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ）、去甲腎上腺素（Noradrenaline，NE）。

1.6.3?日常生活活動Barthel指數(shù)?Barthel指數(shù)分?jǐn)?shù)是0～100分。分?jǐn)?shù)越高，日常生活活動功能越好。包括轉(zhuǎn)移（15分）、大便（10分）、入廁（10分）、小便（10分）、上下樓梯（10分）、洗澡（5分）、修飾（5分）、穿衣（10分）、行走（15分）、吃飯（10分），共10個(gè)維度，并計(jì)算總分[7]。

1.6.4?不良反應(yīng)發(fā)生情況?尼莫地平常見不良反應(yīng)有血小板減少、面色潮紅、胃腸道不適、皮膚刺痛、一過性頭暈、胃腸道出血等。安宮牛黃丸主要不良反應(yīng)有體溫過低、皮疹等。

1.7?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間和配對比較使用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)變化的比較?用藥前，2組各項(xiàng)血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)表達(dá)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），用藥后，2組NPY、Asp、Gly、Glu、NSE均顯著下降，GABA、NTF、NGF均顯著上升（P<0.05），觀察組Gly、Glu、NPY、Asp、NSE顯著低于對照組，NTF、GABA、NGF顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組血清應(yīng)激激素指標(biāo)變化的比較?用藥前，2組各項(xiàng)血清應(yīng)激激素指標(biāo)表達(dá)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），用藥后，2組ACTH、MDA、AVP、CRH、Ang-Ⅱ、NE均顯著下降，AD、Cor均顯著上升（P<0.05），觀察組CRH、ACTH、MDA、AVP、Ang-Ⅱ、NE顯著低于對照組，AD、Cor顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組日常生活活動Barthel指數(shù)變化的比較?用藥前，2組日常生活活動Barthel指數(shù)各維度及總分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥后，2組各維度及總分均顯著上升（P<0.05），觀察組顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較?觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.89%，對照組為17.78%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3?討論

HICH在中醫(yī)學(xué)中通常被納入“中風(fēng)”范疇，中風(fēng)是古代四大難證之首，對患者生命安全造成重大威脅。其病因與陰陽失衡、臟腑功能失和、經(jīng)絡(luò)不暢、腦髓失養(yǎng)、上犯于腦、血行脈外有重要關(guān)聯(lián)[8]。《讀醫(yī)隨筆》中有對于中風(fēng)病機(jī)的描述為[9]：“氣虛不足以推血，則血必有瘀”;《仁齋直指方》中指出[10]：“氣有一息之不運(yùn)，則血有一息之不行”?？梢奌ICH病理是絡(luò)破血溢于腦脈外之癥，重則可閉塞清竅，清陽不升，病位在腦，危及心、肝、腎等重要臟器。中醫(yī)辨證將其分為風(fēng)痰上擾、風(fēng)火上擾、瘀血痹阻、肝陽暴亢、痰熱腑實(shí)等證型，因此中醫(yī)辨證治療HICH以開竅醒腦、鎮(zhèn)靜解痙為主。

安宮牛黃丸治療HICH的歷史較為悠久。安宮牛黃丸最早出自清代吳鞠通所著的《溫病條辨》卷一[11]，原方以金箔為衣，發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神之效。本方以降火解毒的功效為主，具有芳香開竅、清熱涼血、解火解毒等作用，意為“使邪火隨諸香一齊俱散也”。組方有牛黃、麝香、生梔子、朱砂、冰片、黃芩、明雄黃、黃連、郁金、水牛角、珍珠十一味中藥秘制而成。方中朱砂歸心經(jīng)，功效以清心鎮(zhèn)驚、安神解毒為主;牛黃、珍珠、水牛角歸心、肝經(jīng)，功效以清熱解毒、涼血安神等為主[12-14];麝香歸心、脾經(jīng)、冰片歸心、脾、肺經(jīng)，功效有開竅醒神、清熱止痛等;黃芩歸肺、膽、胃、大腸經(jīng)、黃連歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，功效有清熱燥濕、瀉火解毒等;生梔子歸心、肺、三焦經(jīng)，在清熱利濕、止血降壓方面有良好功效;明雄黃歸肝、大腸經(jīng)，功效以燥濕解毒、鎮(zhèn)痙止痛為主[15];郁金歸心、肺、肝、膽經(jīng)，主要功效是涼血止血、行氣祛瘀等。諸藥合用，共奏解熱解痙、開竅醒腦作用，在治療HICH中，針對驚厥、神志不清、高熱等癥狀有明顯治療效果，為中醫(yī)治療中風(fēng)特效藥[16-17]。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組在降低NPY、Asp、Gly、Glu、NSE，提高NTF、GABA、NGF方面優(yōu)于對照組（P<0.05），提示觀察組有助于對HICH患者受損神經(jīng)遞質(zhì)的修復(fù);觀察組在提高AD、Cor表達(dá)水平，降低CRH、NE、MDA、Ang-Ⅱ、AVP、ACTH表達(dá)水平方面明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）;觀察組用藥后Barthel指數(shù)明顯升高（P<0.05），說明觀察組更有利于患者生理功能的恢復(fù)。治療期間，2組具有較為相似的不良反應(yīng)率，說明2種治療方案的藥物安全性較為一致。安宮牛黃丸在顱腦損傷、病毒性腦炎、腦缺血、腦出血損傷、中風(fēng)及其所導(dǎo)致的高熱，昏厥等具有較好的治療作用，值得臨床應(yīng)用。但在使用之前一定要掌握其適應(yīng)證和注意事項(xiàng)，它只適用于中風(fēng)陽閉癥，如果中風(fēng)陰閉癥、中風(fēng)脫癥、中風(fēng)后遺癥的患者服用，沒有任何療效，相反，還會導(dǎo)致病情危重或有生命危險(xiǎn)。另外，由于其組方中含有朱砂、雄黃，主要成分為硫化汞和硫化砷，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，硫化汞、砷等在體內(nèi)有不同程度的蓄積，主要分布于肝、腎、腦等組織，因此不宜長期服用，對于肝、腎功能不全者，更不宜服用，以免造成中毒而加重病情。同時(shí)，朱砂不宜與西藥中的酶類制劑，或者具有還原成分的藥物（如硫酸亞鐵、亞硝酸鉀等）合用，否則會產(chǎn)生有毒性的汞鹽類化合物，而硫黃不宜與含硫酸鹽、硝酸鹽的藥物合用，會生成劇毒的三氧化二砷，因此使用之前要弄清藥物的不良反應(yīng)和禁忌證。

尼莫地平能提高腦部血流量、抗血管收縮、促進(jìn)腦血流供應(yīng)，但單純用藥在調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)、恢復(fù)受損神經(jīng)遞質(zhì)等方面有一定不足[18-19]。而與安宮牛黃丸聯(lián)合治療可發(fā)揮良好的協(xié)同作用，考慮是安宮牛黃丸充分發(fā)揮了開竅醒腦、清熱解毒的作用，通過清熱解毒，有效保護(hù)患者腦組織，建立了良好的保護(hù)屏障，通過開竅醒腦的作用，使毛細(xì)血管通透性改善，降低了腦部應(yīng)激反應(yīng)，緩解了神經(jīng)功能損傷。

綜上所述，對于HICH的治療，可采取安宮牛黃丸輔助尼莫地平，能有效恢復(fù)患者神經(jīng)遞質(zhì)功能，促進(jìn)應(yīng)激激素平衡，提高患者日常生存能力，藥物安全性較為可靠。

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