嚴毓倩　梁士兵　梁寧　趙楠琦　王瑩　胡瑞學　劉建平

摘要?目的：評價中藥及草藥治療丙型肝炎隨機對照試驗（RCT）的質量現(xiàn)狀。方法：檢索CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫，獲取相關RCT。使用Cochrane“偏倚風險評估”工具及CONSORT（2010版）條目對納入RCT的方法學質量和報告質量進行評價，采用SPSS ?23.0軟件進行描述性統(tǒng)計分析。結果：截止至2018年12月，共納入114篇RCT，其中英文15篇，中文99篇。隨機方法、分配隱匿、盲法、脫落及方案注冊的實施報告率分別為17.5%、4.4%、14%、20.2%、5.3%。CONSORT（2010版）37個條目中，報告質量好的是結構式摘要、納入標準、干預措施、統(tǒng)計學方法;報告質量一般的是資料收集的場所和地點、招募期和隨訪時間、危害;其余條目報告質量差或極差（條目報告率≤10%）。英文RCT報告條目數(shù)更多（P<0.001）。結論：從總體上看，中藥及草藥治療丙型肝炎RCT的方法學質量和報告質量尚低，有較大提升空間。

關鍵詞?丙型肝炎;中藥;隨機對照試驗;方法學;報告質量;方法學質量;現(xiàn)狀

Quality Evaluation on Randomized Controlled Trials of Herbal Remedy for Hepatitis C

Yan Yuqian1，Liang Shibing1，2，Liang Ning1，Zhao Nanqi1，Wang Ying1，Hu Ruixue1，Liu Jianping1

（1 Center for Evidence-based Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Shanxi University of Chinese Medicine，Taiyuan 030000，China）

Abstract?Objective：To evaluate the quality of randomized controlled trials（RCTs）of herbal remedy for hepatitis C. Methods：A literature search was thoroughly conducted on multiple databases（CNKI，Wanfang data，VIP，SinoMed，PubMed，Cochrane Library，Embase）to identify RCTs on herbal remedy for hepatitis C. Based on the Cochrane “Risk of Bias” Tool and CONSORT（2010）checklists，the evaluation of methodological quality and reporting quality of RCTs was performed. SPSS 23.0 software was used to perform descriptive statistics analysis. Results：A total of 114 RCTs，including Fifteen English RCTs and 99 Chinese RCTs were included by December 2018. The reported rates of randomized methods，allocation concealment，blinding，drop-outs，and protocol registration were 17.5%，4.4%，14%，20.2%，and 5.3%，respectively. Among the 37 items in CONSORT（2010），the structured abstract，subject qualification criteria，interventions，and statistical methods were evaluated with high reporting quality; the data collection of sites and locations，recruitment period and follow-up duration，and harm were evaluated with medium reporting quality. The remaining items were evaluated with poor or very poor reporting quality（rate of reporting items ≤10%）. The English RCTs has a better compliance than Chinese RCTs（P<0.001）. Conclusion：The overall methodological quality and reporting quality of RCTs of herbal remedy for hepatitis C are generally low，which remain much room for improvement.

Key Words?Hepatitis C; Herbal remedy; Randomized controlled trials; Methodology; Reporting quality; Methodological quality; Current situation

中圖分類號：R256.4;R259;R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.020

丙型肝炎是一種嚴重威脅人類健康的全球傳染性疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球有1.85億人感染[1]。目前西醫(yī)針對丙型肝炎的治療方案中存在不良反應多、費用昂貴及潛在耐藥風險等亟待解決的諸多問題[2-3]。近年來中藥及草藥在治療丙型肝炎的臨床實踐及研究中被證明有一定療效，現(xiàn)今臨床實踐中仍廣泛使用，大量臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的研究成果已公開發(fā)表[4-6]。但由于其研究成果轉化應用率低，未能為臨床實踐指南的制定提供高級別的證據(jù)，不少治法和方藥難以總結和推廣。如何進一步提高中藥及草藥治療丙型肝炎臨床研究的質量，形成可供推廣使用的高級別證據(jù)，研究意義重大[7]。

任何類型的RCT，均可從方法學設計、實施，和報告質量等方面進行評價。Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學家、編輯和系統(tǒng)評價員共同制定的“偏倚風險評估”工具[8]是目前國際上最為公認的RCT方法學質量評價工具。國際醫(yī)學期刊編輯委員會（ICMJE）早在1996年就推出針對RCT的報告規(guī)范——CONSORT聲明[9]。經(jīng)多次修訂和擴充，最近一次CONSORT更新發(fā)表于2010年[10]。因此，本研究基于“偏倚風險評估”工具和CONSORT（2010版）對國內(nèi)外公開發(fā)表的中藥及草藥治療丙型肝炎的RCT進行質量評價，以便探討目前研究的可能問題，旨在為將來臨床研究的設計、實施和報告質量提供啟示。

1?資料與方法

1.1?文獻來源?檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學位及會議論文數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）。外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Embase數(shù)據(jù)庫。

1.2?檢索策略?中文檢索詞主要包括中醫(yī)、中草藥、中成藥、中藥、湯劑、辨證論治、中成藥、中西醫(yī)結合、草藥制劑、草藥提取、水飛薊、苦參、甘草、丙肝、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、難治性丙型肝炎。英文檢索詞主要包括Chinese medicine，complementary medicine，alternative medicine，traditional medicine，herbal remedy，herbal formula，herb，plant，extract，formula，decoction，oxymatrine，matrine，silymarin，silybin，glycyrrhizin，glycyrrhizic，hepatitis C，HCV。根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的檢索特點，選擇主題詞（MeSH Terms）、自由詞、關鍵詞、標題和摘要等多種匹配方式進行系統(tǒng)檢索，以確保檢索的全面性。檢索的起止日期為各個數(shù)據(jù)庫建庫到2018年12月。

1.3?納入標準?1）研究類型：RCT;2）研究對象：符合公認診斷標準的丙型肝炎患者;3）干預對照類型：觀察組包括中藥湯劑、中藥制劑（片、丸、膠囊、散、注射劑等）以及草藥，原植物、藥材以及植物部位的活性成分提取物均屬于草藥范疇[11]，不限劑量和療程;對照組為指南推薦的抗病毒常規(guī)治療、非特異性治療或安慰劑治療[12-14];4）結局指標：療效及安全性結局;5）發(fā)表語言：中文和英文。

1.4?排除標準?1）重復發(fā)表的文獻;2）無法提取數(shù)據(jù)的文獻、摘要。

1.5?數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1?數(shù)據(jù)庫的建立?使用NoteExpress3.2建立數(shù)據(jù)庫進行文獻管理，由兩名研究人員根據(jù)納入和排除標準，對檢索出的引文信息進行初篩，排除明顯不相關的文獻。摘要及標題不能提供充分納入或排除信息時下載全文，獨立逐篇閱讀分析進行復篩，通過相互核對以確定最終納入研究。使用Excel 2010獨立進行資料提取。如遇分歧，則經(jīng)集體討論達成共識。

1.5.2?數(shù)據(jù)庫的規(guī)范?參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦采用的“偏倚風險評估”工具對數(shù)據(jù)庫RCT方法學質量進行評價[8]，包括以下6個方面：1）隨機序列的生成;2）隨機分配隱匿;3）對受試者、醫(yī)護人員和結果評估人員采用盲法;4）結果數(shù)據(jù)完整性;5）選擇性報告;6）其他偏倚來源。參照CONSORT（2010版）聲明對數(shù)據(jù)庫RCT報告質量進行評價[10]，包含題目和摘要、引言介紹、研究方法、結果、討論和其他信息等6大部分，共包括37個條目。計算每一條目報告的RCT數(shù)量及其所占的百分比。根據(jù)百分比將報告質量劃分為好、一般、差、極差：條目報告率>80%為好;80≥條目報告率>50%為一般;條目報告率≤50%為差;條目報告率≤10%為極差。同時計算每項RCT符合的條目數(shù)，以發(fā)表語言和年份分別對納入RCT進行劃分，比較英文發(fā)表和中文發(fā)表研究的符合條目數(shù);比較2010年前和2010年后發(fā)表研究的符合條目數(shù)。

1.6?數(shù)據(jù)分析?采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行描述性統(tǒng)計，計量資料組間比較根據(jù)是否符合正態(tài)分布，若2組獨立且服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗，若不服從正態(tài)分布則采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?文獻篩選?初步檢索到文獻1 726篇，排除重復406篇，閱讀標題和摘要排除1 012篇，剩余308篇文獻，閱讀全文后，排除無明確丙型肝炎診斷的文獻72篇、非隨機對照試驗的文獻81篇、干預類型不符合的文獻41篇。最終共納入114項研究。文獻檢索篩選流程見圖1。

2.2?納入研究基本特征?共納入114項RCT，其中1項研究的受試者年齡在18歲以下，其余研究受試者均為成年人。有48項研究（42.1%）發(fā)表在CONSORT聲明之前，即2010年之前（包括2010年）;其余66項研究（57.9%）發(fā)表在CONSORT聲明之后，即2010年之后。有15項研究（13.2%）以英文發(fā)表，其余99項研究（86.84%）以中文發(fā)表。納入的研究干預措施類別分別為：以中醫(yī)藥理論指導臨床應用的傳統(tǒng)湯藥（47.4%），傳統(tǒng)加工的成藥（25.4%），植物部位的活性成分提取物，包括甘草提取物（7%）、苦參提取物（13.2%）和水飛薊提取物（7%）。研究基本特征見表1。

2.3?方法學質量

2.3.1?隨機序列的生成?納入的114項研究（100%）在方法部分均提到“隨機”分組，其中20項研究（17.5%）報告了隨機方法，15項采用隨機數(shù)字表法，5項采用計算機軟件產(chǎn)生隨機編碼法。

2.3.2?隨機分配隱匿?5項研究（4.4%）報告了隨機分配隱匿，其中2項采用藥房控制，1項采用按順序編號、密封、不透光的信封，1項采用網(wǎng)絡控制，1項未提供實施方案。

2.3.3?盲法?16項研究（14%）實施了盲法，其中1項只對受試者施盲，13項對受試者和醫(yī)護人員施盲，2項對受試者、醫(yī)護人員和結果評估人員施盲;5項研究（4.4%）提及“盲法”和“安慰劑對照”，但未描述盲法實施的和安慰劑;2項研究提及“雙盲”，但試驗藥物和對照藥物劑型、劑量明顯不一致，盲法可能被破壞。

2.3.4?結果數(shù)據(jù)完整性?24項研究（20.2%）報告了試驗過程中脫落、失訪的人數(shù)，其中15項研究說明了原因，如不愿繼續(xù)堅持、不良反應等;2項研究（1.8%）報告試驗過程中無缺失數(shù)據(jù);其余91項研究（79.9%）結局報告人數(shù)與隨機人數(shù)一致，未提及治療及隨訪過程中是否有脫落、失訪，是否已對缺失數(shù)據(jù)進行恰當方法填補等。

2.2.5?選擇性報告?6項研究（5.3%）報告了試驗方案注冊號，其中1項研究結局報告指標與方案中預設的不一致;105項研究（92.1%）在方法部分設定的結局測量指標和時點在結果部分均有報告;3項研究（2.6%）在方法部分未提及預設結局指標，無法判斷是否存在選擇性報告結果。

2.3.6?其他偏倚來源?3項試驗（2.6%）基線人數(shù)明顯不平衡。其余111項試驗（97.4%）無其他偏倚來源。

2.4?報告質量

2.4.1?CONSORT（2010）各條目報告情況報告質量好的有4個條目：1b（90.4%）、4a（96.5%）、5（98.3%）、12a（86%）;報告質量一般的有3個條目：4b（79%）、14a（76.3%）、19（54.4%）;報告質量差的有9個條目：2a（44.7%）、8a（17.5%）、11a（14%）、13b（12.3%）、15（10.5%）、16（13.2%）、20（16.7%）、21（14%）、25（25.4%）;報告質量極差有12個條目：1a（8.8%）、2b（9.7%）、3a（5.3%）、6a（6.14%）、8b（5.2%）、9（3.5%）、10（0.9%）、11b（9.7%）、13a（2.6%）、17a（3.5%）、22（2.6%）、23（5.3%）;剩余8個條目報告率為0：3b、6b、7a、7b、12b、17b、18、24。見表2。

2.4.2?所有納入RCT的報告質量情況?114篇RCT報告的條目數(shù)經(jīng)非參數(shù)檢驗（Wilcoxon），英文研究與中文研究報告條目數(shù)組間差異有統(tǒng)計學意義（Z=-5.47，P<0.001），英文發(fā)表的研究報告條目數(shù)更多;2010年前（包括2010年）的研究與2010年后的研究報告條目數(shù)組間差異有統(tǒng)計學意義（Z=-1.983，P=0.047），2010年后發(fā)表的報告條目數(shù)更多。圖2直觀地顯示了從1993—2018年國內(nèi)外中藥及草藥治療丙型肝炎RCT的報告質量的情況，總體而言，英文研究報告條目數(shù)明顯高于中文研究，報告質量隨著年份的變化有提升趨勢。

3?討論

3.1?方法學方面存在的問題?納入研究均提到“隨機”2字，然而對隨機方法進行描述的研究不到1/4。納入研究對分配隱匿、實施、盲法這幾個條目報告質量低，部分甚至極低。其報告情況反應了方法學的設計及實施質量，這使得試驗的內(nèi)部真實性受到質疑[15]。納入研究均未描述如何確定樣本量。樣本量過大，會造成資源浪費;樣本量過小，則研究結果不穩(wěn)定而無法真實反映干預效果。6項研究（5.3%）進行了臨床試驗注冊，并提供注冊號，但均未報告在何處可獲取完整試驗方案。沒有提前注冊發(fā)表研究方案的試驗研究，極可能在實施過程中產(chǎn)生選擇偏倚和混雜偏倚，造成大量相同研究的資源消耗和浪費。

3.2?報告質量方面存在的問題?盡管納入研究都提供了簡單的研究背景，但近半數(shù)研究未對科學原理進行解釋，僅11項研究（9.7%）提出了具體目的和假設，均為英文發(fā)表。2010年版的CONSORT聲強烈推薦使用流程圖，僅3項研究（2.6%）展示了受試者流程圖，均為英文發(fā)表。中文研究多以簡單文字描述或計數(shù)的方式提供基線資料。其次，僅9項研究（7.9%）報告了試驗過程中脫落、失訪和被剔除的人數(shù)及原因，其中2項研究明確提出采用意向性分析。脫落、失訪病例的報告對干預措施療效評價有重要影響，可能造成干預措施療效被夸大。

3.3?研究的局限性?1）本研究檢索的文獻語種限制為中文和英文，且采用數(shù)據(jù)庫電子檢索，這可能存在語種、地域、樣本量的偏倚。2）因有的研究對相關信息描述模糊或報告不完全，可能影響評價研究人員的判斷。3）本研究沒有針對中醫(yī)藥和草藥制劑的特殊性采用中醫(yī)藥報告規(guī)范（CONSORT for TCM）[16]和草藥CONSORT聲明[17-18]對納入研究進行擴展評價。

3.4?對將來研究的啟示?1993—2018年，中藥及草藥治療丙型肝炎RCT的報告質量在逐步提高，國內(nèi)外同類研究存在較大差異。但總體上看，該領域研究質量尚低，直接影響到這些研究結論的真實性和可靠性。究其原因，我們認為可能與幾個方面相關：1）國際英文期刊上發(fā)表的RCT報告質量明顯優(yōu)于中文發(fā)表的RCT，而本研究納入的RCT絕大多數(shù)為中文發(fā)表。2）我國臨床試驗注冊率仍較低，有研究表明我國每年RCT的數(shù)量不少于2萬個，然而實際注冊率僅為15%[19]。由于數(shù)據(jù)歸屬權和保護等問題，臨床試驗數(shù)據(jù)庫實施過程并不順利[20]。3）有研究表明，CONSORT聲明的運用使RCT報告質量有所提高[21-24]。然而，盡管國內(nèi)大多數(shù)期刊有意愿將此類報告規(guī)范作為投稿要求，以期提高不同類型臨床研究報告質量，但目前尚無強制性的操作細節(jié)及時間規(guī)劃[25]。

RCT作為評價臨床療效的最有效方法，其質量直接影響循證的轉化和利用。只有方法學嚴謹、報告質量規(guī)范的高質量的研究才能為臨床實踐轉化及指南制定提供可靠的科學證據(jù)。我們呼吁今后的研究者重視臨床注冊問題，以增加試驗的透明度，推進高質量、多中心、隨機對照臨床試驗的實施，嚴格規(guī)范臨床試驗的設計與實施，詳細描述隨機序列的生成、隱匿、盲法、試驗過程中有無脫落病例及對缺失數(shù)據(jù)處理的情況，這些對于中藥及草藥治療丙肝RCT質量的提高，研究結果的推廣使用，以及系統(tǒng)評價或數(shù)據(jù)合并等至關重要。此外，期刊雜志亦應高度重視對臨床研究質量的把控，將CONSORT標準及其后續(xù)擴展版聲明作為投稿及審稿規(guī)范，加強實施力度。并定期對編審人員進行相關知識普及和技術培訓，嚴格把關臨床研究的發(fā)表，為最終形成循證的證據(jù)奠定堅實的基礎。

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