代小佩

由于脊髓受到損傷，中國(guó)數(shù)百萬人不得不一輩子坐在輪椅上。遺憾的是，脊髓損傷的治療依然是醫(yī)學(xué)難題中的一個(gè)堡壘，成為難以逾越的“世界屋脊”。而近日一則傳遍各大媒體的消息似乎為跨越這座高峰帶來了一線希望——日本政府批準(zhǔn)了慶應(yīng)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)用iPS細(xì)胞治療脊髓損傷患者的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。該計(jì)劃在2019年夏天啟動(dòng)，是全球首例相關(guān)臨床研究。iPS細(xì)胞療法的原理是什么？它能讓萬千脊髓損傷患者自由行走嗎？

可免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)

iPS細(xì)胞概念的提出距今已有十多年。2006年，來自日本京都大學(xué)的山中伸彌教授和學(xué)生高橋一俊利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將4種關(guān)鍵基因Oct—3/4 、Sox2 、c—Myc和KIf4轉(zhuǎn)入鼠成纖維細(xì)胞，從而使其成為人為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。2007年，山中伸彌用人類細(xì)胞重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)?！癷PS細(xì)胞的神奇之處在于它可以分化為神經(jīng)細(xì)胞或其他任何需要再生的細(xì)胞。”同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授左為接受記者采訪時(shí)表示。iPS細(xì)胞技術(shù)可將皮膚成纖維、外周血或者尿液細(xì)胞等體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，且具有無限增殖特性。如果用于醫(yī)療，從理論上講，iPS細(xì)胞可以治愈絕大多數(shù)疾病。凡是不好的組織都可先去除，然后再注入iPS細(xì)胞來促進(jìn)正常組織再生長(zhǎng)。2009年，中國(guó)科學(xué)家首次利用iPS細(xì)胞通過四倍體囊胚注射技術(shù)獲得存活并具有繁殖能力的小鼠，在世界上首次證明了完全重編程的iPS細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞同等的發(fā)育能力。那么，既然早就有胚胎干細(xì)胞療法，為何還要iPS細(xì)胞療法呢？“因?yàn)榕咛ジ杉?xì)胞存在較大倫理爭(zhēng)議?！币晃徊辉妇呙膇PS細(xì)胞研究人員告訴記者，胚胎干細(xì)胞研究的反對(duì)者認(rèn)為，胚胎是人尚未成形時(shí)在子宮的生命形式，進(jìn)行胚胎干細(xì)胞研究就必須破壞胚胎，因此有悖倫理。iPS細(xì)胞技術(shù)巧妙地避開了這一倫理問題，它是從患者的皮膚或血液中提取成熟的體細(xì)胞，將這些體細(xì)胞“初始化”，變成具有胚胎干細(xì)胞功能的“原始細(xì)胞”。此外，iPS細(xì)胞還可以規(guī)避免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。同種異體胚胎干細(xì)胞及其分化組織細(xì)胞用于臨床可能會(huì)引起免疫排斥，因此基于胚胎干細(xì)胞的治療方案往往要求對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期免疫抑制劑的治療。“與胚胎干細(xì)胞相比，iPS細(xì)胞的一個(gè)有利之處是它可以采用患者自己的干細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，再重新輸送回患者體內(nèi)，從而規(guī)避免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。”左為解釋道。與iPS細(xì)胞療法和胚胎干細(xì)胞療法一樣，成體干細(xì)胞療法也屬于再生醫(yī)學(xué)的范疇。但是成體干細(xì)胞通常只能向某幾種細(xì)胞類型分化，分化方向由其來源組織決定?！俺审w干細(xì)胞分化的方向穩(wěn)定，不易‘跑偏’?！弊鬄楸硎荆审w干細(xì)胞療法、iPS細(xì)胞療法和胚胎干細(xì)胞療法各有優(yōu)劣，在臨床應(yīng)用中選擇哪種療法都需要根據(jù)適應(yīng)癥進(jìn)行權(quán)衡。

成功案例帶來“美好想象”

iPS細(xì)胞的應(yīng)用十分廣泛，主要包括研究功能機(jī)制、建立疾病模型、矯正基因、探究受體通路和進(jìn)行細(xì)胞治療。專家表示，iPS細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)可以解決疾病研究過程中存在的各種障礙，如樣本數(shù)量不足或樣本難獲取等問題?！癷PS細(xì)胞分化后得到的細(xì)胞能為研究者提供大量的疾病模型，如血液細(xì)胞模型、肝細(xì)胞模型、神經(jīng)細(xì)胞模型、心肌細(xì)胞模型等?！?014年，日本理化研究所發(fā)育生物學(xué)中心的高橋雅代醫(yī)生帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用iPS細(xì)胞培育出了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層，并成功移植到了一名70歲女患者的右眼中，這是世界首例利用iPS細(xì)胞完成的移植手術(shù)。手術(shù)后，這名患者眼部的黃斑病變停止，并且重見光明。但當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備實(shí)施第二例手術(shù)時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了患者的iPS細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中存在兩個(gè)微小的基因突變。為了患者的安全，治療暫停。不過，對(duì)iPS細(xì)胞的研究并未就此止步。

實(shí)際上，自2012年山中伸彌獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來，日本政府一直大力推進(jìn)iPS的相關(guān)研究并給予政策上的支持。所以，人們認(rèn)為此次慶應(yīng)大學(xué)的臨床試驗(yàn)是繼針對(duì)眼睛、心臟、腦神經(jīng)、血小板后，用iPS細(xì)胞移植的再生醫(yī)療研究的擴(kuò)大計(jì)劃?！叭毡驹趇PS細(xì)胞研究方面有非常雄厚的基礎(chǔ)，在這一領(lǐng)域加強(qiáng)推進(jìn)是有道理的。”左為表示。因?yàn)榧顾钃p傷是世界性難題，慶應(yīng)大學(xué)的計(jì)劃被醫(yī)學(xué)界和脊髓患者寄予厚望?！凹顾杈拖褚粋€(gè)電纜，大腦的信號(hào)通過它傳到四肢，進(jìn)而控制運(yùn)動(dòng)，四肢的感覺又通過它再回到大腦。但如果脊髓損傷了，那損傷以下的部位就什么感覺都沒有了，所有的運(yùn)動(dòng)功能都會(huì)喪失?！敝袊?guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員戴建武曾提到，一個(gè)脊髓損傷病人帶來的負(fù)擔(dān)絕對(duì)不是一個(gè)家庭的問題，而是幾個(gè)家庭乃至一個(gè)社區(qū)、整個(gè)社會(huì)的問題。壁虎切掉尾巴后，能長(zhǎng)出一模一樣的來，那人呢？iPS細(xì)胞療法等再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，給戰(zhàn)勝頑疾帶來了更多美好想象。

臨床研究存在安全風(fēng)險(xiǎn)

不過，美好想象的背后或許藏著不可估量的安全隱憂。iPS細(xì)胞擁有可以分化成任何細(xì)胞的能力?！斑@種神奇之處對(duì)于治療而言，是一柄雙刃劍。”左為說，iPS也可能變成我們不想要的細(xì)胞。對(duì)此，左為解釋道：“當(dāng)我們想要iPS細(xì)胞變成一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，它卻變成了牙齒和頭發(fā)的細(xì)胞，這會(huì)非常糟糕。更可怕的是，如果控制得不好，iPS細(xì)胞可能會(huì)變成一個(gè)腫瘤細(xì)胞。也就是說，iPS細(xì)胞的誘導(dǎo)率需要做到100%準(zhǔn)確。如果能做到這一點(diǎn)，它將是十分美好的，但現(xiàn)實(shí)是掌控這一點(diǎn)相當(dāng)困難?！边@好比，壁虎切掉尾巴后，iPS細(xì)胞分化的隨機(jī)性導(dǎo)致該長(zhǎng)尾巴的地方意外長(zhǎng)出了一條腿。根據(jù)計(jì)劃，慶應(yīng)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將用京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所提供的iPS細(xì)胞，制成神經(jīng)細(xì)胞，再將制成的兩百萬個(gè)細(xì)胞注入患者的脊髓損傷部位，制造傳達(dá)腦部信號(hào)的組織。“這意味著，研究人員必須對(duì)這200萬個(gè)細(xì)胞進(jìn)行鑒定。只要其中有一個(gè)是腫瘤細(xì)胞，就會(huì)給患者帶來很大的健康風(fēng)險(xiǎn)?！弊鬄楸硎?。

為了調(diào)查利用老鼠各種體細(xì)胞制造出的iPS細(xì)胞發(fā)育成癌細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)和京都大學(xué)研究人員將這些細(xì)胞移植到經(jīng)過特殊培養(yǎng)的老鼠腦部。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用老鼠胎兒皮膚細(xì)胞制造的iPS細(xì)胞在移植半年后也沒有發(fā)育成癌細(xì)胞，從而判斷這種iPS細(xì)胞是最安全的。本次iPS細(xì)胞用于脊髓損傷的臨床研究將由慶應(yīng)大學(xué)的岡野榮之教授和中村雅也教授等人的團(tuán)隊(duì)實(shí)施。此前他們?cè)趯?duì)猴子進(jìn)行的移植試驗(yàn)中，成功使猴子恢復(fù)了行走能力。據(jù)悉，進(jìn)行臨床研究的4名患者在進(jìn)行iPS細(xì)胞移植后，還將接受復(fù)健，改善手腳的運(yùn)動(dòng)功能。同時(shí)要服用免疫抑制藥物，以抑制排斥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)會(huì)持續(xù)追蹤一年時(shí)間，確認(rèn)安全性與效果。除了安全隱憂，iPS細(xì)胞進(jìn)入臨床研究前要接受充分的倫理審查，各國(guó)的審查標(biāo)準(zhǔn)存在差異。不過，通常需要確保3個(gè)大的方面，一是細(xì)胞的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量符合規(guī)范；二是臨床前的數(shù)據(jù)安全有效；三是拿出可靠的臨床研究方案，比如精細(xì)設(shè)計(jì)的對(duì)照組和劑量標(biāo)準(zhǔn)?！翱偠灾?，臨床研究的安全性和有效性是核心考量。我們希望這次的臨床研究能夠成功?！弊鬄楸硎?。