張廣浩　姚維成　吳寧　王鳳霞

[摘要] 癌癥嚴(yán)重降低人類生活質(zhì)量和壽命，對(duì)其發(fā)生發(fā)展過程中分子機(jī)制的研究已成為熱點(diǎn)。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一種典型的非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶，近年來(lái)研究表明其在不同腫瘤中發(fā)揮不同作用，在一些腫瘤中PTP1B作為抑癌基因發(fā)揮腫瘤抑制作用，但在另一些腫瘤中PTP1B作為促癌基因存在。本文對(duì)PTP1B在腫瘤中的表達(dá)情況、調(diào)控腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤;蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶類，非受體;致癌物;信號(hào)傳導(dǎo)

[中圖分類號(hào)] R730.2 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] ?2096-5532（2019）04-0501-04

細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的失衡是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因，在蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的平衡作用下，適當(dāng)控制蛋白酪氨酸的磷酸化對(duì)調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。PTPs不僅可以對(duì)抗受體酪氨酸激酶（RTK），而且在許多生理過程的調(diào)節(jié)中起著主導(dǎo)作用。近年來(lái)研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）參與人類疾?。ㄈ缣悄虿　⒎逝趾桶┌Y）多種信號(hào)通路，其在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和腫瘤轉(zhuǎn)化中的作用越來(lái)越受人矚目。本文就PTP1B及其與不同腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PTP1B的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及功能

PTP1B是PTP的家族成員之一，是一種非受體磷酸酶。在人體中，PTP1B由非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶1（PTPN1）基因編碼，由10個(gè)外顯子組成，定位于人類20號(hào)染色體q13.1位點(diǎn)[1]。PTP1B蛋白首次從人類胎盤蛋白提取物中分離出來(lái)，分子量為50 000，由435個(gè)氨基酸組成，在許多組織中都有表達(dá)。PTP1B蛋白的N-末端為催化結(jié)構(gòu)域，由兩個(gè)富含脯氨酸的基序和C-末端疏水區(qū)組成，N-末端催化結(jié)構(gòu)域在活性位點(diǎn)內(nèi)含有關(guān)鍵的半胱氨酸氨基酸，其參與去除PTP1B底物上的磷酸酪氨酸殘基。富含脯氨酸的基序由含有SH3結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合C末端疏水結(jié)構(gòu)域?qū)⒌鞍踪|(zhì)錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的細(xì)胞質(zhì)面上。近年來(lái)，相關(guān)研究表明PTP1B參與多種細(xì)胞過程，如葡萄糖的攝取、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞間黏附、細(xì)胞外基質(zhì)附著和侵襲[2]。其中，PTP1B在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要作用已被熟知，已逐漸成為糖尿病和肥胖癥的新型治療靶點(diǎn)。最近越來(lái)越多的研究表明，PTP1B可能與多種腫瘤有關(guān)，在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和代謝中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

1.1 PTP1B調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附和遷移過程

PTP1B在細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)中的調(diào)節(jié)作用是復(fù)雜的，并且取決于細(xì)胞類型和環(huán)境。 PTP1B可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元、血小板和多種腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)[3];而在主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞和小鼠多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中起抑制作用。其促進(jìn)細(xì)胞遷移的作用常常與整合素依賴性信號(hào)傳導(dǎo)的刺激有關(guān)[4]。其主要機(jī)制如下：①鈣黏蛋白2（CDH2）和鈣黏蛋白4（CDH4）通過下游PTP1B以及α-連環(huán)蛋白和β-連環(huán)蛋白作用促進(jìn)細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的構(gòu)建和黏附穩(wěn)定性[5];②通過促進(jìn)原癌基因肉瘤基因（Src）的激活，從而促進(jìn)Rac1蛋白的活化和抑制RhoA的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，增強(qiáng)細(xì)胞的定向遷移能力[6];③PTP1B還可以通過抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ型酪氨酸激酶的活化抑制腫瘤細(xì)胞的遷移[7]。綜上所述，PTP1B一方面在特定的細(xì)胞環(huán)境中參與細(xì)胞骨架穩(wěn)定性的形成，增強(qiáng)細(xì)胞黏附作用;另一方面又能夠通過調(diào)節(jié)Src促進(jìn)細(xì)胞遷移。 PTP1B在腫瘤細(xì)胞遷移過程中的作用仍有待確定。

1.2 PTP1B對(duì)細(xì)胞增殖的影響

有研究顯示，PTP1B 可一定程度上促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖， 抑制其凋亡，其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[8]。同時(shí)，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，抑制PTP1B的表達(dá)后NSCLC細(xì)胞系的增殖率顯著降低，PTP1B過表達(dá)使NSCLC細(xì)胞增殖顯著增加。其可能機(jī)制為：PTP1B過表達(dá)可以降低Src Try529位點(diǎn)的磷酸化水平，后者激活NSCLC細(xì)胞中的Src下游信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖[9]。同樣，在乳癌和結(jié)腸癌中，PTP1B也有相同的作用和機(jī)制[10-11]。

1.3 對(duì)免疫細(xì)胞的影響

PTP1B作為多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控基因，XU等[12]研究顯示，抑制PTP1B在巨噬細(xì)胞的促炎過程表現(xiàn)出負(fù)性調(diào)控作用，可抑制各種炎癥過程，包括致病性大腸桿菌感染、黏著斑黏附連接、白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移、T細(xì)胞和B細(xì)胞受體信號(hào)通路的激活等。PENAFUERTE 等[13] 的研究結(jié)果顯示，?PTP1B可通過調(diào)節(jié)非受體型酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）和Src的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響骨髓樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟和活化狀態(tài);下調(diào)PTP1B可誘導(dǎo)高度免疫原性的DC，表明可通過藥理學(xué)手段抑制PTP1B從而加快DC的成熟和活化。BESNIER等[14]的研究顯示，髓樣特異性PTP1B缺失的小鼠可在多糖或高脂肪喂養(yǎng)誘導(dǎo)的急性和慢性炎癥中獲益，這種現(xiàn)象與IL-10的全身濃度增加和相關(guān)的STAT3磷酸化升高有關(guān)。這些研究結(jié)果表明，無(wú)論是在感染還是自身免疫疾病方面，PTP1B都是干預(yù)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的潛在靶點(diǎn)。

1.4 參與胚胎發(fā)育

PTP1B表達(dá)在胚胎干細(xì)胞（ES）分化后表達(dá)增加，敲低PTP1B的表達(dá)可降低小鼠ES向功能性心肌細(xì)胞的分化，并且增加了ES的凋亡，而對(duì)ES的增殖和多能性沒有顯著影響[15]。提示PTP1B是ES分化為心肌細(xì)胞所必需的。

1.5 PTP1B對(duì)血管生成和傷口愈合的影響

PTP1B是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）誘導(dǎo)的血管生成負(fù)性調(diào)節(jié)物，VEGF是血管生成的主要啟動(dòng)子之一，鈣蛋白酶在介導(dǎo)VEGF誘導(dǎo)的PI3K/AMPK/Akt活化中具有重要作用，敲低PTP1B使鈣蛋白酶激活增加，從而增強(qiáng)了VEGF誘導(dǎo)的Akt磷酸化和血管生成[16]。還有研究顯示，糖尿病小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中PTP1B表達(dá)增加導(dǎo)致糖尿病傷口愈合緩慢[17];PTP1B敲除小鼠心肌梗死后心臟血管的新生增加[14]。表明PTP1B可能在糖尿病和心肌缺血環(huán)境中起到抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的作用。

2 PTP1B在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

近期研究顯示， PTP1B在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和代謝中也發(fā)揮重要作用。PTP1B異常多見于乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、胃癌、急性髓性白血病等惡性腫瘤組織中。但是，PTP1B在腫瘤中的作用目前還不完全清楚。越來(lái)越多的證據(jù)表明，PTP1B在腫瘤組織中具有促癌和抑癌的雙面作用（圖1）[18]，并且具有明顯的組織特異性。

2.1 PTP1B作為促癌因子在腫瘤中的作用

2.1.1 乳癌 LIAO等[19]用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)了67例人乳癌組織中PTP1B的表達(dá)，結(jié)果顯示，PTP1B陽(yáng)性率隨著乳癌惡性程度的增加而增加，隨著腫瘤分期從T1到T4的進(jìn)展，PTP1B的陽(yáng)性率從50%提高到100%;隨著淋巴結(jié)分期從N0進(jìn)展到N3，PTP1B的陽(yáng)性率也從52%增加到100%。此外，PTP1B在所有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳癌病人中高表達(dá)，較高的PTP1B水平與雌激素受體（ER）陰性、孕酮受體（PR）陰性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳癌呈正相關(guān)，抑制PTP1B基因表達(dá)可抑制乳癌細(xì)胞的增殖和遷移。另有研究顯示，體內(nèi)PTP1B活性的下降延遲了乳癌形成的發(fā)生并減少了肺轉(zhuǎn)移[20];HILMARSDOTTIR等[21]的研究顯示，抑制PTP1B的表達(dá)可以破壞細(xì)胞-細(xì)胞黏附并誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞失巢凋亡，并且提供了激活原癌基因Src基因的證據(jù)。人乳癌Src活性較正常乳腺組織增加4～30倍[22]。表明抑制PTP1B對(duì)乳癌的靶向治療具有重要意義。

2.1.2 胃癌 WANG等[23]的研究顯示，敲低胃癌細(xì)胞系中的PTP1B可以抑制細(xì)胞增殖和集落形成以及誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。此外，鑒于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在腫瘤轉(zhuǎn)移中具有促進(jìn)作用[24]，敲低PTP1B的表達(dá)能顯著抑制MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[23]。SUN 等[25] 研究顯示，在胃癌細(xì)胞中靶向抑制PTP1B能顯著抑制癌細(xì)胞遷移并能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。提示PTP1B在胃癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中具有促進(jìn)作用。

2.1.3 肝癌 ZHENG等[26]研究顯示，169例肝細(xì)胞癌病人的癌組織中有111例（65.7%）PTP1B低表達(dá)或者陰性表達(dá)，而在正常肝組織中PTP1B高表達(dá);低表達(dá)PTP1B者的腫瘤侵襲性顯著增強(qiáng)，同時(shí)總生存時(shí)間也較PTP1B高表達(dá)者縮短。表明低PTP1B表達(dá)可作為評(píng)估肝癌病人復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。然而，在非乙醇性脂肪性肝病中，PTP1B是脂肪肝形成的促進(jìn)劑。非乙醇性脂肪性肝炎病人肝臟活組織檢查顯示PTP1B的表達(dá)顯著上調(diào)[27]。AGOUNI等[28]研究認(rèn)為，PTP1B表達(dá)下調(diào)可以減少肝的脂肪變性，并改善高脂飲食條件下的肝臟再生。提示PTP1B是促進(jìn)非乙醇性脂肪性肝病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。但相關(guān)研究顯示非乙醇性脂肪性肝病經(jīng)常發(fā)展為肝細(xì)胞癌[29]，該結(jié)果與ZHENG等[26]的研究結(jié)果相反。迄今為止，PTP1B在肝臟病理學(xué)中的作用尚不完全清楚。因此，PTP1B及其底物在肝臟疾病中的作用仍有待研究。

2.1.4 前列腺癌 雄激素受體（AR）信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。LESSARD等[30]研究顯示，PTP1B可在表達(dá)AR的前列腺癌細(xì)胞中被雄激素誘導(dǎo)激活，是AR的直接標(biāo)靶;PTP1B和AR基因在轉(zhuǎn)移性前列腺腫瘤中共同擴(kuò)增。在癌組織惡性行為方面，PTP1B下調(diào)可顯著延遲前列腺癌的生長(zhǎng)和雄激素誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)，表明PTP1B在前列腺癌中發(fā)揮腫瘤促進(jìn)作用。而在高脂喂養(yǎng)的PTEN基因缺陷型小鼠中，敲除PTP1B將導(dǎo)致通過PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)的高侵襲性前列腺癌[31]。以上研究表明，為了探討PTP1B在前列腺癌中的功能，必須明確其生理底物及其調(diào)節(jié)的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

2.1.5 結(jié)腸癌 ZHU等[11]研究顯示，人結(jié)腸癌細(xì)胞系中PTP1B活性水平上調(diào)，可通過Src的Y530處的去磷酸化作為結(jié)腸癌細(xì)胞中Src活化的重要激活劑，最終導(dǎo)致下游的p-FAK、p-STAT3、p-ERK等蛋白表達(dá)水平升高，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。而之前研究顯示，晚期結(jié)腸癌細(xì)胞Src活化是由于Src的突變[32]，而PTP1B使Src Y530位點(diǎn)去磷酸化是Src活化的另一種機(jī)制，從而導(dǎo)致了結(jié)腸癌惡性進(jìn)展。

2.1.6 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 神經(jīng)膠質(zhì)瘤為人類最難治療的惡性腫瘤的一種。雖然目前膠質(zhì)瘤的治療已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)步，但是高度惡性的腫瘤，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人平均生存期的改善甚微。PTP1B在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)特性及作用還未見系統(tǒng)研究，僅有研究指出PPARgamma激動(dòng)劑Trog-litazone促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)Caspase酶活性使細(xì)胞凋亡增加，認(rèn)為這個(gè)過程是通過增加細(xì)胞內(nèi)PTP1B酶活性進(jìn)而減少STAT3 pY705磷酸化水平導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白FLIP和Bcl-2表達(dá)降低實(shí)現(xiàn)的[33]。此過程中PTP1B酶起到了促進(jìn)凋亡的作用。

2.2 PTP1B作為抑癌因子在腫瘤中的作用

2.2.1 惡性淋巴瘤 DUBE等[34]研究顯示，p53敲除的小鼠能自發(fā)形成淋巴瘤，而PTP1B的表達(dá)將延緩腫瘤的形成;p53和PTP1B雙基因敲除小鼠淋巴瘤形成速度較僅敲除p53組更快，表明PTP1B通過促進(jìn)B細(xì)胞分化間接延遲p53缺陷小鼠的淋巴細(xì)胞生成。GUNAWARDANA等[35]在B細(xì)胞惡性腫瘤特別是霍奇金淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了PTP1B基因失活突變，提示PTP1B突變與磷酸酶活性降低和JAK、STAT家族成員磷酸化增加有關(guān)，其中包括STAT3、STAT5、STAT6、JAK1和JAK2。這些結(jié)果說(shuō)明PTP1B是惡性淋巴瘤的抑制基因。

2.2.2 急性白血病 LE SOMMER等[36]研究顯示，小鼠骨髓細(xì)胞中PTP1B完全缺失可通過多種機(jī)制導(dǎo)致白血病的發(fā)展。PTP1B缺失的骨髓細(xì)胞在正常穩(wěn)態(tài)條件下表現(xiàn)出STAT3的過度磷酸化，進(jìn)而通過B細(xì)胞淋巴瘤蛋白家族的下游信號(hào)蛋白發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖的作用。TOTHOVA等研究顯示，骨髓中PTP1B缺失可明顯降低白血病病人的生存率。以上研究證明了骨髓中的PTP1B具有明顯的抑癌作用，PTP1B是急性白血病發(fā)病的關(guān)鍵基因。

綜上所述，PTP1B在實(shí)體瘤中似乎起到了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及進(jìn)展的作用;在非實(shí)體瘤中，PTP1B可作為抑癌基因抑制癌細(xì)胞的發(fā)生和生長(zhǎng)。PTP1B不僅在糖代謝中起到重要調(diào)控作用，其在腫瘤中的作用也越來(lái)越受到重視。但其確切作用尚不明確。探討PTP1B在不同腫瘤中的作用，對(duì)腫瘤病人基因水平上的鑒別診斷與治療提供新的思路，具有極其重要的臨床意義。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）