劉珂 陳官芝 王成波 袁飛飛 張嘉莉 馬瀟瀟

[摘要]秋水仙堿是從百合科植物中提取的一種天然生物堿，應用于臨床歷史悠久，具有抗有絲分裂、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，最早用于治療急性痛風。但近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿在皮膚病領(lǐng)域如丘疹鱗屑性皮膚病、皮膚血管炎、免疫性大皰病等病中也有較好的療效。本文就秋水仙堿的藥理作用、在皮膚病治療中的應用及進展、副作用及毒性反應作一綜述，以期能夠指導臨床。

[關(guān)鍵詞]秋水仙堿;皮膚疾病;藥理作用;治療應用;綜述

[中圖分類號]R971.1;R751

[文獻標志碼]A

[文章編號] 2096-5532（2019）05-0624-04

doi：10.11712/jms201905030

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

秋水仙堿又名秋水仙素，是從百合科植物秋水仙的球莖和種子中提取的一種生物堿，是至今仍在使用的最為古老的藥物之一[1]，應用于臨床已有數(shù)百年歷史，主要的臨床適應證是急性痛風和家族性地中海熱。雖然秋水仙堿沒有明確的皮膚科適應證，但臨床發(fā)現(xiàn)其在一些皮膚疾病中也有較好的療效[2-3]。本文綜述了近幾年秋水仙堿在皮膚科中的應用及新進展，以期能夠為皮膚科醫(yī)師提供一些治療的新思路。

1 藥理作用

1.1 抗有絲分裂

秋水仙堿能夠與微管末端結(jié)合，抑制微管的延長，進而阻礙紡錘體的形成，導致有絲分裂停滯于中期，從而影響細胞活性[1，4]。在較高濃度時，秋水仙堿也可促使微管蛋白解聚[5]。因秋水仙堿可以抑制細胞有絲分裂，進而抑制細胞增殖，其是否具有抗癌作用還有待進一步驗證。有研究表明，秋水仙堿可顯著降低男性痛風病人癌癥患病率[6]。

1.2 抗炎作用

秋水仙堿能抑制中性粒細胞的運動、趨化、黏附、吞噬，從而具有較強的抗炎作用。秋水仙堿可以抑制酪氨酸激酶、磷脂酶等細胞內(nèi)信號分子，干擾吞噬過程中溶酶體酶的釋放，下調(diào)白細胞介素1β、γ-干擾素、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平[1，5]，通過抑制L-選擇素及E-選擇素發(fā)揮其抗炎活性;秋水仙堿還可以影響中性粒細胞的變形能力，抑制其滲出[5]。有研究表明，秋水仙堿可抑制超氧化物的生成以及抑制鈣離子內(nèi)流從而減少氧化應激[4]。其他的潛在抗炎活性還包括抑制肥大細胞釋放組胺以及環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2的表達，抑制原膠原合成，促進膠原酶活性等[5，7]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用

秋水仙堿可減少T輔助細胞和細胞毒性T細胞的數(shù)量，促進樹突狀細胞的成熟以及抗原交叉表達，同時誘導促炎型巨噬細胞上調(diào)，并阻止單核細胞增殖及分化[4，8]。

2 在皮膚病中的應用

2.1 丘疹鱗屑性皮膚病

2.1.1 掌跖膿皰?。≒PP） PPP是一種常見的慢性復發(fā)性膿皰性皮膚病。研究表明，秋水仙堿治療PPP時多數(shù)病人皮損可明顯好轉(zhuǎn)，但也有部分病人無效或停藥后復發(fā)[7]。國內(nèi)學者研究顯示，秋水仙堿（1.0 mg/d）聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療者皮損好轉(zhuǎn)情況要明顯優(yōu)于單用NB-UVB者[9]，秋水仙堿（1.0 mg/d）與阿維A（20 mg/d）相比療效無明顯差異[10]。

2.1.2 色素性扁平苔蘚（LPP） LPP為扁平苔蘚的一種少見分型，皮膚損害為灰藍色色素沉著的斑片，或呈褐黑色斑疹，其治療尚無統(tǒng)一意見。COZZANI等[11]報道1例該病病人，給予秋水仙堿（1.5 mg/d）治療后色素沉著明顯好轉(zhuǎn)，隨訪9個月無復發(fā)，研究者認為秋水仙堿可能通過其免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用發(fā)揮療效，可以作為扁平苔蘚的潛在治療藥物。

2.2 皮膚血管炎

2.2.1 壞疽性膿皮病（PG） PG是一種少見的非感染性嗜中性皮病，以復發(fā)性疼痛性壞死性潰瘍?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。GEORGE等[12]報道了2例其他治療無效的PG病人，應用秋水仙堿（1～2 mg/d）治療有效，在隨訪期內(nèi)未復發(fā)，且病人無明顯不良反應。PARREN等[13]用秋水仙堿（1.8 mg/d）治療了1例該病病人，4個月皮損基本痊愈。國內(nèi)也有相關(guān)報道[14]。

2.2.2 Sweet綜合征 又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病，表現(xiàn)為突發(fā)的紅色至紫色疼痛性結(jié)節(jié)、斑塊，多數(shù)合并高熱、血紅細胞沉降率加快、外周血中性粒細胞增多。最近一項回顧性分析表明，秋水仙堿（1～2 mg/d）治療Sweet綜合征有效，病人全身癥狀和皮損分別在1～2 d以及7～14 d內(nèi)緩解，只有2例因蕁麻疹及肝功能受損而停藥;而且秋水仙堿治療有助于減少糖皮質(zhì)激素的使用[15]。

2.2.3 蕁麻疹性血管炎（UV） UV臨床表現(xiàn)類似蕁麻疹，但風團持續(xù)24 h以上不消退，組織學表現(xiàn)為白細胞碎裂性血管炎。一項回顧性研究報道了21例該病病人，其中2例經(jīng)秋水仙堿聯(lián)合其他藥物治療后好轉(zhuǎn)，且未復發(fā)[16]。另一項研究顯示，秋水仙堿對UV的療效與糖皮質(zhì)激素相當[17]，且有研究認為加用秋水仙堿可減少糖皮質(zhì)激素用量[18]。

2.2.4 結(jié)節(jié)性血管炎（NV） NV又名Whitfield硬紅斑，有研究認為其與感染尤其是結(jié)核菌感染引起的超敏反應有關(guān)。WEE等[19]報道了3例難治性NV病人，在經(jīng)歷數(shù)年抗結(jié)核、全身性糖皮質(zhì)激素等治療效果欠佳后，加用秋水仙堿（1.0～1.5 mg/d）皆獲得明顯臨床緩解。WEE等[19]認為應用秋水仙堿治療難治性NV時間應不少于12個月，若療效及耐受良好，可長期口服以控制病情。

2.2.5 白塞病 該病以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。有研究結(jié)果表明，秋水仙堿能夠改善病人的結(jié)節(jié)性紅斑、生殖器潰瘍及關(guān)節(jié)癥狀，但對口腔潰瘍的療效不佳，且秋水仙堿對女性的療效優(yōu)于男性，可能與女性病人普遍病情較輕有關(guān)[20]。但另一項研究則認為，秋水仙堿對白塞病的療效無明顯性別差異，針對口腔潰瘍的緩解率優(yōu)于安慰劑組[21]。國內(nèi)學者也發(fā)現(xiàn)秋水仙堿對口腔潰瘍的緩解率較低[22]。

2.2.6 過敏性紫癜 過敏性紫癜是兒童最常見的全身性血管炎，過去通常不認為秋水仙堿可作為治療兒童過敏性紫癜的一種藥物。ALLALI等[23]報道了1例慢性復發(fā)性過敏性紫癜病兒，口服波尼松未能控制病情，改用秋水仙堿（1 mg/d）后很快癥狀減輕，小劑量連續(xù)口服3年，停藥后隨訪6個月未復發(fā)。該報道提示秋水仙堿對過敏性紫癜可能有潛在療效。

2.2.7 嗜酸性蜂窩織炎（EC） EC又名Wells綜合征，是一種以復發(fā)性蜂窩織炎樣水腫性紅斑或風團樣損害為特點的皮膚病，本病有自然消退的可能，但常常復發(fā)，目前認為糖皮質(zhì)激素是治療該病的一線療法。近期有報道，當糖皮質(zhì)激素療效不佳時給予秋水仙堿（1.0～1.5 mg/d）治療[24-25]，病人皮損完全消退，無藥物副作用，且隨訪期內(nèi)未復發(fā)。

2.2.8 面部肉芽腫（GC） GC是一種少見的嗜酸性血管炎，皮損主要表現(xiàn)為面部的棕紅色丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)，無任何系統(tǒng)表現(xiàn)。最常用的治療為外用或局部注射糖皮質(zhì)激素、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司等[26]。最近有文獻報道1例糖皮質(zhì)激素治療無效的63歲GC病人，氨苯砜治療有效，但因?qū)е赂蚊该黠@升高而停用，隨即皮損復發(fā)，改用秋水仙堿（1 mg/d）后皮損消退，隨訪16個月未復發(fā)。該報道提示秋水仙堿可能為治療GC的有效藥物，可在其他藥物治療失敗或因副作用停用時嘗試使用[27]。

2.3 免疫性大皰病

2.3.1 獲得性大皰表皮松解癥（EBA） GURCAND等[28]的綜述顯示，9例病人將秋水仙堿（0.5～2.0 mg/d）作為治療EBA的單一或輔助藥物，所有病人均在約2個月時病情減輕，只有1例發(fā)生腹瀉。近期ADACHI等[29]報道，當病人有糖皮質(zhì)激素禁忌證（如嚴重糖尿?。r采用秋水仙堿單藥治療（1.0 mg/d）能明顯控制病情，且觀察期內(nèi)無明顯副作用。鑒于秋水仙堿價格低廉且較為安全，在常規(guī)治療EBA療效不佳時值得一試[28]。

2.3.2 黏膜類天皰瘡（MMP） 又名瘢痕性類天皰瘡，該病主要侵犯眼結(jié)合膜等黏膜。有回顧性研究顯示，在口服潑尼松龍后加用秋水仙堿的12例病人中，有5例病情完全緩解，3例部分緩解，4例效果不明顯[30]。研究者認為，秋水仙堿是治療MMP最有效的輔助藥物，有助于減少全身性糖皮質(zhì)激素的應用。

2.4 變態(tài)反應性皮膚病

有回顧性分析研究證實，秋水仙堿（0.3～1.5 mg/d）對難治性慢性蕁麻疹（CU）有潛在療效，治療后56%的病人癥狀部分或完全緩解，研究者認為秋水仙堿有助于減少病人對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的需要量[1，31]。有研究顯示，傳統(tǒng)治療無效的9例CU病人應用秋水仙堿，有8例在治療12周后獲得完全緩解[32]。上述研究表明，在傳統(tǒng)抗組胺藥物治療CU療效較差甚至無效時，秋水仙堿不失為一種可行的治療方法。

2.5 內(nèi)分泌、代謝及營養(yǎng)性皮膚病

2.5.1 硬腫病 本病少見，根據(jù)發(fā)病前是否有感染或糖尿病分為3型。有報道稱，秋水仙堿聯(lián)合低劑量、廣譜UVA或PUVA可有效治療硬腫病，其可能的治療機制是秋水仙堿通過干擾膠原的轉(zhuǎn)運和分泌而對膠原有抑制作用[33-34]。

2.5.2 類脂質(zhì)漸進性壞死（NL） NL是一種慢性肉芽腫性皮膚病，針對其治療尚無一致的觀點。最近有文獻報道，在其他藥物及光療法治療NL無效后給予秋水仙堿1.0～1.5 mg/d，待潰瘍基本愈合后以1.0 mg/d的劑量維持治療，觀察6個月病人未復發(fā)。秋水仙堿可能通過抑制腫瘤壞死因子α對核因子κB信號通路的影響而在NL中發(fā)揮作用，其治療機制仍需進一步探討[35]。

2.6 其他

2.6.1 光線性角化?。ˋKs） AKs為長期日光暴曬引起的一種癌前皮膚病變，多見于老年人。外用秋水仙堿乳霜或凝膠治療AKs效果良好，常用藥物濃度為5或10 g/L[36]。有研究認為兩種濃度的秋水仙堿療效無差別，但低濃度的秋水仙堿在大面積使用時可能更為安全[37]。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)外用秋水仙堿經(jīng)皮吸收導致的全身性不良反應，但仍不建議在超過3%的皮膚上使用[37]。

2.6.2 化膿性汗腺炎（HS） 該病為主要由金黃色葡萄球菌引起的一種頂泌汗腺慢性化膿性炎癥。有研究顯示，秋水仙堿（1.0 mg/d）聯(lián)合米諾環(huán)素（100 mg/d）治療HS在3個月內(nèi)起效，20例病人均疼痛減輕、膿液減少，只有3例病人出現(xiàn)輕度惡心和腹瀉[38]。但另一項研究則認為，秋水仙堿（1.5 mg/d）對HS似乎并無確切的療效[39]。故目前尚需要大樣本的進一步研究。

2.6.3 復發(fā)性阿弗他口腔炎（RAS） 本病以口腔黏膜反復

發(fā)生疼痛性潰瘍?yōu)樘卣?，愈后不留瘢痕。秋水仙堿治療RAS的常用劑量為0.5～2.0 mg/d[40]。有研究結(jié)果顯示，0.5 mg/d的秋水仙堿與5.0 mg/d的潑尼松龍療效相當，但潑尼松龍副作用少于秋水仙堿[41]。

2.6.4 結(jié)節(jié)性紅斑（EN） 已證實秋水仙堿治療EN是有效的，尤其是在白塞病中[20-22，42]。國內(nèi)有研究結(jié)果表明，秋水仙堿（0.5 mg/d）聯(lián)合小劑量潑尼松對EN療效明顯，此兩種藥物聯(lián)用療效好、復發(fā)率低，且可減少秋水仙堿用量，避免其副作用[43]。也有研究結(jié)果表明，秋水仙堿聯(lián)合吲哚美辛治療EN有效[44]。

2.6.5 色素性癢疹 國外報道1例16歲經(jīng)糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥治療無效的該病病人，在應用秋水仙堿后癥狀減輕，遺留網(wǎng)狀色素沉著，隨訪6個月未復發(fā)。目前認為中性粒細胞介導的炎癥是色素性癢疹的發(fā)病機制之一，秋水仙堿可能通過抑制中性粒細胞趨化而發(fā)揮治療作用。但秋水仙堿能否作為色素性癢疹的有效治療方案尚需進一步探究[45]。

2.6.6 其他 臨床報道秋水仙堿治療有效的其他皮膚疾病還包括銀屑病、皰疹樣皮炎、角層下膿皰性皮病、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、環(huán)狀肉芽腫、尋常痤瘡、皮膚松弛癥、淀粉樣變性、皮肌炎、復發(fā)性多軟骨炎等[1，7，46]。

3 藥物副作用及毒性反應

秋水仙堿的藥物副作用與其劑量大小有明顯相關(guān)性，低劑量秋水仙堿很少引起嚴重的不良反應，其常見副作用是惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不適，但癥狀通常是可逆的，在減少藥物劑量或停用后可好轉(zhuǎn)[4]。其他少見副作用包括肌病、周圍神經(jīng)病變、肝損害、休克、脫發(fā)、皮疹等[47]。長期口服秋水仙堿可能會造成骨髓抑制，引起全血細胞減少和再生障礙性貧血等[4]。一般認為急性攝入0.5～0.8 mg/kg的秋水仙堿是有毒的，超過0.8 mg/kg通常可致命[5]。有因口服秋水仙堿7～26 mg而死亡的案例報道。

4 結(jié)語

秋水仙堿應用于臨床有悠久的歷史，雖然其絕對適應證是急性痛風及家族性地中海熱，但基于其強大的抗炎活性，這種安全、廉價的藥物在臨床上的應用遠不止上述兩種疾病。雖然秋水仙堿目前未被批準或推薦用于皮膚病領(lǐng)域，但現(xiàn)有的證據(jù)表明其在多種皮膚病中獲得了令人鼓舞的療效，且安全性好，中小劑量應用時極少出現(xiàn)嚴重副作用。限制其應用的原因之一可能是目前大多數(shù)證據(jù)來自于病例報道，少數(shù)隨機對照試驗規(guī)模也較小，并且質(zhì)量不佳。目前仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究進一步闡明秋水仙堿在皮膚病中的有效性。作者認為，在本文綜述的皮膚疾病中，若其他常規(guī)治療失敗或者有不可耐受的副作用時可以考慮使用中小劑量秋水仙堿治療，且使用時應當嚴密控制藥物劑量。

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（本文編輯 馬偉平）