黃姍姍 劉慧萍 張韞玉 陳鎮(zhèn) 張楚潔 付慧蘭 肖小芹

〔摘要〕 細(xì)胞自噬是哺乳動(dòng)物細(xì)胞物質(zhì)代謝的一個(gè)重要機(jī)制，與細(xì)胞凋亡共同參與卵巢卵泡的發(fā)育和閉鎖，并發(fā)揮重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B， PI3K/AKT）信號(hào)通路參與卵巢疾病的發(fā)生。PI3K和AKT的過度激活可使原始卵泡過早發(fā)育以及卵泡過快凋亡，卵巢顆粒細(xì)胞作為卵泡發(fā)育重要的支持細(xì)胞，其功能的減退或凋亡很可能引發(fā)一系列女性內(nèi)分泌方面的疾病。FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子是PI3K/AKT信號(hào)通路下游的重要靶蛋白之一，參與抗增殖和凋亡。本文就關(guān)于卵巢顆粒細(xì)胞自噬與PI3K/AKT/FOXO3a信號(hào)通路的相關(guān)進(jìn)展加以綜述。

〔關(guān)鍵詞〕 卵巢;卵泡;顆粒細(xì)胞;自噬;PI3K/AKT/FOXO3a信號(hào)通路

〔中圖分類號(hào)〕R711.75? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.06.023

〔Abstract〕 Autophagy is an important mechanism of material metabolism in mammalian cells. Together with apoptosis， it plays an important role in the development and atresia of ovarian follicles. In recent years， it has been found that phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B （PI3K/AKT） signaling pathway is involved in ovarian diseases. Excessive activation of PI3K and AKT can lead to premature development of primordial follicles and excessive apoptosis of follicles. As important supporting cells of follicular development， the functional decline or apoptosis of ovarian granulosa cells may lead to a series of female endocrine diseases. As one of the most important target proteins in the downstream of PI3K/AKT signaling pathway， FOXO3a transcription factor is involved in anti-proliferation and apoptosis. This paper reviewed the progress in the correlation between ovarian granulosa cells autophagy and PI3K/AKT/FOXO3a signaling pathway.

〔Keywords〕 ovary; follicle; granulosa cells; autophagy; PI3K/AKT/FOXO3a signaling pathway

卵巢是女性重要的生殖內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生卵細(xì)胞和分泌性激素，因此它兼具生殖與內(nèi)分泌這兩種功能。顆粒細(xì)胞（granulosa cell， GC） 是卵泡的主要功能細(xì)胞之一，通過縫隙連接圍繞在卵母細(xì)胞周圍，它在卵泡的發(fā)育、成熟及閉鎖過程中起著重要作用[1]。近年來，隨著對(duì)卵巢微環(huán)境調(diào)節(jié)機(jī)制研究的深入，國(guó)內(nèi)許多學(xué)者意識(shí)到顆粒細(xì)胞的功能變化對(duì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育及成熟起著決定性作用。通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，人們發(fā)現(xiàn)自噬這種程序性死亡的方式，區(qū)別于細(xì)胞凋亡的地方，在于對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的一個(gè)調(diào)節(jié)作用，并與癌癥、感染、神經(jīng)退行性疾病、炎癥以及代謝性疾病密切相關(guān)[2]。由于分子生物學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，研究人員先是在酵母中發(fā)現(xiàn)一些與自噬有關(guān)的分子機(jī)制，之后又在哺乳動(dòng)物之中發(fā)現(xiàn)了相似的分子機(jī)制[3-4]。

1 顆粒細(xì)胞自噬在卵泡發(fā)育中的相關(guān)作用

生理性的自噬貫穿了細(xì)胞的整個(gè)自我修整與恢復(fù)的過程，通過清理掉內(nèi)部無(wú)用的或者不被需要的部分，來完成細(xì)胞的自身代謝以及其中某些重要細(xì)胞器的一個(gè)更新，并防止細(xì)胞的異常死亡，維持細(xì)胞、組織和器官之間的穩(wěn)態(tài)與平衡，以此來確保機(jī)體的健康狀態(tài)[5]。而且，自噬作為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)再循環(huán)的重要途徑之一，不僅有利于細(xì)胞的存活[6]，還在卵巢的胚胎發(fā)育、卵巢的疾病中起著重要作用[4，7-8]。

卵泡是維持卵巢功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，卵泡發(fā)育的任何一個(gè)環(huán)節(jié)受阻，都會(huì)影響到女性生殖和內(nèi)分泌功能。顆粒細(xì)胞是卵泡發(fā)育最早的細(xì)胞之一，可分泌某些激素受體來刺激卵母細(xì)胞使其開始發(fā)育[9-10]。它與卵母細(xì)胞，與卵泡膜細(xì)胞之間互相作用，影響卵泡的生長(zhǎng)，其中，與后者之間的互相作用對(duì)卵泡的正常發(fā)育以及功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)也非常重要。而且原始卵泡的發(fā)育也有賴于顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，再者生長(zhǎng)期的卵泡發(fā)育和閉鎖也是顆粒細(xì)胞經(jīng)過受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑去調(diào)節(jié)[11-12]，使顆粒細(xì)胞在卵泡的生長(zhǎng)過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。顆粒細(xì)胞與卵泡膜細(xì)胞之間也可以合成，并且釋放出相關(guān)激素，如性激素、抑制素等，卵母細(xì)胞則會(huì)釋放出與生長(zhǎng)和分化有關(guān)聯(lián)的一些因子，如生長(zhǎng)分化因子-9（growth differentiation factor-9， GDF-9）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15（bone morphogenetic protein-15， BMP-15）等，其中，GDF-9可以通過抑制顆粒細(xì)胞的凋亡和卵泡閉鎖，來促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)和增殖;如果GDF-9的表達(dá)下調(diào)，則可以促進(jìn)半胱天冬酶-3（Caspase-3）的活化和顆粒細(xì)胞的凋亡[13]。而且激活素A（Activin A），作為一種由顆粒細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)，不但可以推進(jìn)顆粒細(xì)胞的發(fā)育和增長(zhǎng)[14]，對(duì)卵泡的一個(gè)生長(zhǎng)、排卵和黃體的形成也很關(guān)鍵。一旦這些因子發(fā)生了突變，就可能表現(xiàn)出卵泡的發(fā)育障礙，或者是說出現(xiàn)卵泡的一個(gè)提前閉鎖的情況[15]。

卵泡閉鎖可分為早期的卵泡閉鎖和晚期的卵泡閉鎖，在部分卵泡細(xì)胞內(nèi)會(huì)觀察到自噬體，它包含細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、羊毛狀的物質(zhì)以及降解的線粒體，這些細(xì)胞內(nèi)形態(tài)有利于晚期卵泡閉鎖的鑒別[16]。有研究表明，卵泡閉鎖與細(xì)胞凋亡有一定的關(guān)聯(lián)，顆粒細(xì)胞作為細(xì)胞凋亡的主要靶細(xì)胞，可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞自噬[17-18]。而且卵巢功能受損具有隱匿性，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)處于衰竭狀態(tài)[19-20]。在相關(guān)分子機(jī)制中，Silva等[21-22]報(bào)道表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor， EGF）和其家族成員之一的EGFR在山羊卵巢上皮表面和卵巢黃體及卵巢卵泡均有表達(dá)。Zhao F等[23]研究發(fā)現(xiàn)，沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator1， SIRT1）蛋白也許能夠通過推動(dòng)顆粒細(xì)胞的凋亡來參與到豬卵泡閉鎖的調(diào)節(jié)控制之中。胡衛(wèi)紅等[24]研究了患有多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）的患者，就卵巢顆粒細(xì)胞的表達(dá)調(diào)控，來證明雄激素和胰島素可以調(diào)節(jié)卵巢顆粒細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ， PPARγ）的表達(dá)，并得出結(jié)論，PPARγ的異常表達(dá)可能與PCOS患者的內(nèi)分泌失調(diào)和排卵障礙有關(guān)。并且在PCOS患者中，由于卵泡發(fā)育障礙，顆粒細(xì)胞分泌較少，缺乏芳香化酶的活性，促卵泡生成刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）的活性阻遏，沒有足夠多的雌二醇（E2），容易導(dǎo)致 PCOS患者的高雄激素血癥[25]。宋翠淼等[26]發(fā)現(xiàn)排卵前孕酮（progesterone， P）的分泌受到抑制，可能會(huì)阻止促黃體生成素（luteotropichormone， LH）峰前的P水平過早升高和卵泡過早黃素化、卵泡閉鎖以及未破裂卵泡黃素化綜合征的發(fā)生有重要生理意義。

2 PI3K/AKT/FOXO3a信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路被認(rèn)為是與多種人類疾病相關(guān)的一條通路[27]。它是細(xì)胞增殖調(diào)控的重要通路之一，主要是通過促進(jìn)細(xì)胞增殖來抗凋亡。PI3K由催化亞基（p110）和調(diào)節(jié)亞基（p85）組成。一旦PI3K激活，它的產(chǎn)物PI-3，4-P2和PI-3，4，5-P3將會(huì)與AKT的PH區(qū)進(jìn)行連合，讓AKT從細(xì)胞質(zhì)到了細(xì)胞膜，并且改變它的結(jié)構(gòu)。在絲氨酸473（Serine 473， Ser473）以及蘇氨酸308（Threonine 308， Thr308）這兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)磷酸化激活，更重要的是，這兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化還是AKT被激活過程中不可或缺的環(huán)節(jié)[28]。信號(hào)傳導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)也被AKT的活化所促進(jìn)引導(dǎo)，也讓一些下游的靶蛋白開始出現(xiàn)磷酸化反應(yīng)，例如，叉頭框蛋白（Forkhead box， FOX）家族成員之一的FOXO3a蛋白參與了抗增殖和凋亡;雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）控制蛋白之間的生物合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng);p27蛋白則維持原始卵泡儲(chǔ)量等[29-30]。研究表明，自噬能被PI3Ks家族中的PI3K-I與它下游的AKT用激活mTOR來約束壓制，這主要是用激活A(yù)KT來加強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路，讓mTOR抑制結(jié)節(jié)性硬化癥基因2（TSC2），致使mTOR被活化，來控制自噬的發(fā)生[31]。在研究腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制時(shí)，觀察到細(xì)胞的活性被PI3K/AKT信號(hào)通路經(jīng)由磷酸化多種底物而變化，并通過這種方式，進(jìn)一步推動(dòng)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，還抑制了細(xì)胞的凋亡[32-33]。該通路的抗細(xì)胞凋亡機(jī)制，主要是AKT被激活之后通過凋亡相關(guān)程序的直接磷酸化，又或者是編碼的凋亡相關(guān)程序基因表達(dá)水平的一個(gè)間接改變，來控制凋亡過程[34]。人們通過使用多種基因修飾的小鼠，或者通過對(duì)大鼠進(jìn)行造模，來對(duì)卵巢相關(guān)的生理和病理過程中PI3K信號(hào)通路實(shí)行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)它不僅參與了卵泡的發(fā)育、排卵，還參與到了卵巢腫瘤的發(fā)展過程之中[29]。

叉頭框蛋白是廣泛分布于酵母和人類的一類轉(zhuǎn)錄因子，包括17個(gè)亞族，研究最多的是O亞家族，F(xiàn)OXO家族的四個(gè)成員分別是FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6[35]。作為重要成員之一，F(xiàn)OXO3a蛋白參與了重要生命過程的調(diào)控，如細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡以及衰老[36-37]。FOXO3a是PI3K/AKT通路下游重要轉(zhuǎn)錄因子之一，磷酸化的PI3K激活A(yù)KT，被激活的AKT進(jìn)而磷酸化FOXO3a，磷酸化后的FOXO3a特異性結(jié)合細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白14-3-3，并從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿中，通過泛素化降解，喪失正常的轉(zhuǎn)錄活性，細(xì)胞凋亡將會(huì)降低;而當(dāng)AKT途徑受到抑制時(shí)，大部分去磷酸化的FOXO3a進(jìn)入了細(xì)胞核并加速細(xì)胞凋亡[38]。有研究者建立了大鼠腦缺血模型，通過檢測(cè)FOXO3a的表達(dá)情況以及海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的情況，證實(shí)了FOXO3a的磷酸化受PI3k/AKT通路的調(diào)節(jié)[39]。同樣，有研究人員在體外培養(yǎng)人鼻咽癌CNE-1、CNE-2細(xì)胞時(shí)，通過對(duì)FOXO3a表達(dá)的觀察，來研究它對(duì)這兩種細(xì)胞是否有增殖和凋亡的影響。通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT信號(hào)通路的活性一旦被抑制，人鼻咽癌CNE-1和CNE-2的表達(dá)將會(huì)出現(xiàn)上調(diào)的現(xiàn)象，并改變細(xì)胞中FOXO3a的表達(dá)，結(jié)果證明，它不僅控制了細(xì)胞的增殖，還誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡[40]。

3 卵巢顆粒細(xì)胞自噬與PI3K/AKT/FOXO3a信號(hào)通路

PI3K/AKT作為調(diào)節(jié)自噬的經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路，有研究表明，顆粒細(xì)胞經(jīng)由PI3K/AKT/mTOR的途徑來介導(dǎo)自噬，進(jìn)一步的調(diào)整控制卵泡發(fā)育和卵泡閉鎖，并給性未成熟時(shí)期的大鼠注射促性腺激素，以此控制大鼠在卵泡發(fā)育時(shí)期卵泡中顆粒細(xì)胞的自噬，來抑制細(xì)胞的凋亡[41]。研究還表明，微管相關(guān)蛋白3（Light Chain 3， LC3）是自噬相關(guān)基因8（Autophagy-related 8 genes， Atg8）同源基因之一，主要表達(dá)于卵泡顆粒細(xì)胞中，由于細(xì)胞的特異性，自噬主要出現(xiàn)在顆粒細(xì)胞中[42]。這些表明PI3K/AKT/mTOR途徑參與了顆粒細(xì)胞自噬。而且自噬基因Beclin-1對(duì)維持人體黃體細(xì)胞和卵巢雄激素分泌細(xì)胞的壽命起著重要的調(diào)控作用，并通過維持自噬水平來促進(jìn)細(xì)胞存活[43]。Beclin-1還能和PI3K/AKT信號(hào)通路中PI3K-III受體結(jié)合，在自噬早期階段發(fā)揮著重要作用，并參與早期自噬體的形成[44]。而Bcl-2蛋白的作用則與Beclin-1的相反，通過和Beclin-1的結(jié)合來抑制它對(duì)自噬活性的一個(gè)推進(jìn)作用[45-46]。并且當(dāng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給缺乏時(shí)會(huì)活化PI3K/AKT這條途徑。王偉等[47]研究發(fā)現(xiàn)，自噬水平能通過PI3K/AKT途徑的活化來提升，還能推動(dòng)細(xì)胞對(duì)自身代謝部分的吸收，給細(xì)胞的生存與運(yùn)動(dòng)供應(yīng)能量。

同樣的，PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路下游的FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化/去磷酸化，也可以影響細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡的水平。通過研究發(fā)現(xiàn)[48]，經(jīng)過多種方式喚醒哺乳動(dòng)物中胰島素信號(hào)通路之后，因?yàn)锳KT的磷酸化，F(xiàn)OXO3a的功能受到抑制，細(xì)胞中的FOXO3a被滅活，調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育和代謝的作用也會(huì)失效[49]。換過來說，AKT和它的下游分子也能被FOXO3a進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，而且內(nèi)源性的AKT和FOXO3a 也能組成復(fù)合體，它們的表達(dá)狀態(tài)能促使細(xì)胞凋亡[50-51]。同樣，細(xì)胞凋亡因子能被活化后的FOXO3a上調(diào)，通過調(diào)節(jié)前凋亡蛋白Bim來調(diào)控細(xì)胞周期，以此來推動(dòng)細(xì)胞的凋亡以及周期阻滯[52]。FOXO3a還可以改變細(xì)胞核中p27kip和細(xì)胞周期蛋白D的表達(dá)，使細(xì)胞不再活躍，卵泡不再發(fā)育。研究還發(fā)現(xiàn)，敲除了FOXO3a基因的小鼠在出生后3周左右顯示出原始卵泡的大量啟動(dòng)，進(jìn)而出現(xiàn)促性腺激素水平降低、原始卵泡耗竭以及早期不孕等情況[53]。

FOXO3a在卵巢卵母細(xì)胞及卵泡發(fā)育中起著重要的調(diào)節(jié)作用[50]，使細(xì)胞發(fā)生自噬活動(dòng)，并出現(xiàn)細(xì)胞的免疫性異常死亡[54]。有研究顯示，F(xiàn)OXO3a可能通過SCF-PI3K-FOXO3a-p27kip1/Bim通路介入新生大鼠卵巢中裸露卵母細(xì)胞及原始卵泡卵母細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)[55]。而且FOXO3a在卵泡的激活中也起著很重要作用，研究證明，盡管FOXO3a（DAF-16同源基因）雌性小鼠處在性成熟正常的階段，但是原始卵泡已經(jīng)在性成熟之前就被激活了，相關(guān)機(jī)制尚未明確，作為PI3K的下游分子，其與自噬的改變極有可能息息相關(guān)[56]。另有研究發(fā)現(xiàn)，E2的參與，可能使顆粒細(xì)胞FOXO3a的表達(dá)下調(diào)，并激活下游調(diào)控因子AKT，并且由于AKT對(duì)FOXO3a的磷酸化，使得FOXO3a的表達(dá)顯著降低，最終抑制細(xì)胞凋亡[57]。

然而，還有一些研究發(fā)現(xiàn)，自噬可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[58]，B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）下調(diào)可誘導(dǎo)自噬，轉(zhuǎn)染Bcl-2反義mRNA的白血病原髓細(xì)胞幾乎不再生長(zhǎng)。通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，一些細(xì)胞死亡是由自噬引起的，與凋亡沒有關(guān)系[59]。佟慶等[60]在PCOS大鼠顆粒細(xì)胞自噬率的相關(guān)研究中，證明了卵巢顆粒細(xì)胞的減少會(huì)直接影響卵泡的發(fā)育，而且在竇狀卵泡階段的時(shí)候就有大多數(shù)卵泡不再發(fā)育，并大膽假設(shè)PCOS大鼠的顆粒細(xì)胞可能出現(xiàn)有過度自噬的情況。也就是說，在某種情況下，自噬過度可能會(huì)出現(xiàn)一些病理狀態(tài)，如顆粒細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，在促性腺激素依賴性大鼠的卵巢卵泡閉鎖中，自噬體的蓄積能經(jīng)由降低凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)和下游Caspase-3的活化使得卵巢顆粒細(xì)胞凋亡[4，41]，但是其機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。陏旭霞在前期的研究中發(fā)現(xiàn)[61]，F(xiàn)OXO3a轉(zhuǎn)錄因子在新生大鼠卵巢卵母細(xì)胞巢中的一些卵母細(xì)胞和一些原始卵泡的卵母細(xì)胞中出現(xiàn)高表達(dá)。此外，F(xiàn)OXO3a高表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞率和卵母細(xì)胞凋亡率基本相同。后期的研究猜測(cè)，F(xiàn)OXO3a可能同步誘導(dǎo)促凋亡蛋白Bim和FasL，出現(xiàn)高表達(dá)，激活下游細(xì)胞凋亡途徑，并引起卵母細(xì)胞凋亡[62]。楊竹[63]發(fā)現(xiàn)，在沒有FOXO3a的雌性小鼠中，特征性卵巢表型，即球型卵泡，一旦被激活，就會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞死亡。Fu Y等[64]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素（10-7M）能夠向下調(diào)節(jié)P53的表達(dá)，向上調(diào)節(jié)Bcl-2和LHR基因的表達(dá)，以此來減少應(yīng)激條件下給綿羊卵巢顆粒細(xì)胞造成的負(fù)面影響。

綜上所述，一旦轉(zhuǎn)錄因子出現(xiàn)異常，顆粒細(xì)胞的自噬水平就有可能被升高或降低，而且顆粒細(xì)胞內(nèi)的PI3K/AKT/FOXO3a信號(hào)通路對(duì)卵泡的生長(zhǎng)和成熟也有至關(guān)重要的作用[65-66]。

4 其他

FOXO可通過調(diào)節(jié)SIRT1 的去乙?；?，在調(diào)節(jié)自噬中發(fā)揮重要作用，并且SIRT1-FOXO介導(dǎo)的細(xì)胞自噬在氧化應(yīng)激中也起著一定的作用[67]。SIRT1不僅能夠增強(qiáng)FOXO3a引導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激損害的“本領(lǐng)”;還能夠控制FOXO3a引導(dǎo)細(xì)胞死亡的“本領(lǐng)”。并且原始卵泡的發(fā)育也能通過FOXO3a的激活來調(diào)控，并讓它們維持原始形態(tài)，減少轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒炻雅莸臄?shù)目，并通過減少卵泡中顆粒細(xì)胞的凋亡，來維持卵巢中卵泡的儲(chǔ)備以及延緩卵巢的退化[51]。

5 展望

自噬發(fā)生在卵泡的各個(gè)發(fā)育階段，并參與卵巢疾病的發(fā)生和發(fā)展，PI3K/AKT信號(hào)通路作為與卵泡發(fā)育相關(guān)聯(lián)的一個(gè)重要信號(hào)通路，對(duì)其相關(guān)因子的研究已經(jīng)成為治療女性內(nèi)分泌疾病的一個(gè)有力的研究方向。通過近些年的研究，人們?cè)诼涯讣?xì)胞和顆粒細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)存在有完整的PI3K/AKT信號(hào)系統(tǒng)，它們不僅可以調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)原始卵泡的生存和發(fā)育，還可以推動(dòng)顆粒細(xì)胞的增殖與分化，并且能抑制細(xì)胞的凋亡，這些對(duì)于卵巢發(fā)育和生理性的維穩(wěn)都有著的非常重要的作用[29]。有研究表明，F(xiàn)OXO3a對(duì)于雌性動(dòng)物卵泡的發(fā)育調(diào)控、顆粒細(xì)胞自噬以及卵巢功能調(diào)控的研究還在繼續(xù)，對(duì)調(diào)節(jié)FOXO3a之后是增殖還是延緩卵泡的發(fā)育，研究的結(jié)論也不盡相同[68-69]。但是，充分了解顆粒細(xì)胞自噬的相關(guān)機(jī)制對(duì)卵巢疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后有重大意義，也有很大的發(fā)展空間，值得我們進(jìn)一步去探索。

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