費(fèi)雪瑜 邰昭霞 王涵芝 瞿思穎 嚴(yán) 偉 何曉芬 方劍喬 蔣永亮

摘要 慢性疼痛是臨床常見的病癥之一，給患者和社會(huì)都帶來較大的負(fù)擔(dān)，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此，慢性疼痛的治療一直是臨床上的難題之一。三磷酸腺苷（ATP）是一種重要的疼痛信號(hào)物質(zhì)，ATP可作用于P2X受體產(chǎn)生效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，P2X受體在神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛、癌痛及內(nèi)臟痛等慢性疼痛的痛覺形成、傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)中起著重要作用，有望成為慢性疼痛治療的新靶點(diǎn)。本文就P2X介導(dǎo)慢性疼痛的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞 慢性疼痛;P2X受體;ATP;神經(jīng)病理性疼痛;炎性痛;癌痛;內(nèi)臟痛;痛覺形成

Abstract Chronic pain is one of the common clinical conditions，which brings a heavy burden to patients and society.Its pathogenesis is complicated.Therefore，the treatment of chronic pain has always been one of the clinical problems.Adenosine triphosphate（ATP）is an important pain signal substance，and ATP can act on P2X receptors.Recent studies have found that P2X receptors play an important role in the formation，transmission and regulation of chronic pain such as neuropathic pain，inflammatory pain，cancer pain and visceral pain，and are expected to become new targets for the treatment of chronic pain.This paper reviewed the research progress of P2X-mediated chronic pain.

Key Words Chronic pain; P2X receptor; ATP; Neuropathic pain; Inflammatory pain; Cancer pain; Visceral pain; Pain formation

中圖分類號(hào)：R441.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.004

1 概述

慢性疼痛（Chronic Pain）通常指持續(xù)超過身體通常愈合時(shí)間（3個(gè)月）的疼痛，作為目前最普遍的健康問題正嚴(yán)重影響著人們的身心健康，它可以表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛、內(nèi)臟痛、癌癥相關(guān)痛及炎性痛等不同形式。然而臨床治療以鎮(zhèn)痛藥物為主，但僅能緩解癥狀，治療效果不顯著。腺苷三磷酸（ATP，Adenosine Triphosphate）由腺嘌呤、核糖和3個(gè)磷酸基團(tuán)連接而成，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，是重要的細(xì)胞外信號(hào)分子[1]，細(xì)胞外ATP通過激活兩類表面P2嘌呤能受體引發(fā)其下游信號(hào)傳導(dǎo)。已有研究表明，P2X受體與疼痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞密切相關(guān)[2]。故本文將圍繞P2X受體在慢性疼痛的產(chǎn)生和維持中的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行闡述，為今后治療慢性疼痛提供新的研究思路和方法。

2 P2X受體的結(jié)構(gòu)與功能

2.1 P2X受體的結(jié)構(gòu)

P2X受體包括P2X1-7亞型，不同亞型之間有35%～48%的同源性，它們由379-595個(gè)氨基酸組成，包括2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1和TM2），一個(gè)由二硫鍵和N-連接糖基化位點(diǎn)組成的大細(xì)胞外環(huán)和細(xì)胞內(nèi)的N末端和C末端[3]，其中連接2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的大細(xì)胞外環(huán)包含約270個(gè)殘基，胞內(nèi)N末端長(zhǎng)度相近，而C末端所含的氨基酸數(shù)目差異較大，從P2X6的25個(gè)殘基到P2X7的240個(gè)殘基不等[4]。目前認(rèn)為P2X受體是由多個(gè)亞單位組成的寡聚蛋白質(zhì)，其亞基的數(shù)量從3到6個(gè)不等[5-6]。

2.2 P2X受體的生理功能和特性

P2X受體是非選擇性陽離子通道，可滲透不同離子，其中以Ca2+通量最大[7]，因此受體激活通過鈣的直接受體滲透和電壓門控鈣通道激活導(dǎo)致膜去極化和細(xì)胞鈣內(nèi)流[8]。P2X受體最常被ATP激活[9]，實(shí)驗(yàn)表明，P2X受體上TM1和TM2細(xì)胞外末端附近的保守賴氨酸可能有助于ATP的結(jié)合[10]，細(xì)胞外環(huán)內(nèi)的芳香殘基也可能與ATP的腺嘌呤基團(tuán)相協(xié)調(diào)[11]。此外，P2X受體激活與多種生理和病理生理過程有關(guān)，包括疼痛、炎性反應(yīng)、味覺和平滑肌收縮，P2X受體亞單位在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，其中P2X2、P2X4和P2X6是神經(jīng)元中最豐富的[12]。

3 P2X受體參與慢性疼痛

3.1 P2X受體與神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛是一種使人衰弱的慢性疼痛，由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成[13]，其臨床癥狀通常表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等，其發(fā)病主要與傷害性神經(jīng)中的異常動(dòng)作電位、外周和中樞致敏、抑制性調(diào)節(jié)受損以及小膠質(zhì)細(xì)胞的病理性活化有關(guān)[14]。

近來多項(xiàng)研究表明ATP可誘發(fā)P2X3的去極化并激活DRG感覺神經(jīng)元引發(fā)疼痛。何等[15]通過高脂高糖飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)7周后大鼠出現(xiàn)機(jī)械痛覺過敏反應(yīng)，且P2X3受體和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的表達(dá)較空白組顯著上升。此外，Steve等[16]研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射P2X3受體拮抗劑A-317491也可減輕慢性壓迫性損傷模型和脊神經(jīng)結(jié)扎模型中的機(jī)械異常性疼痛。

最近，也有人提出中樞性P2X4受體參與神經(jīng)性疼痛[17]，敲除P2X4受體基因顯著防止了外周神經(jīng)損傷后機(jī)械痛覺過敏的發(fā)生和發(fā)展[18]。周圍神經(jīng)損傷之后脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，作用于P2X4受體的ATP會(huì)驅(qū)動(dòng)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)因子（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF），且小膠質(zhì)細(xì)胞釋放BDNF的作用不依賴細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK通路，但和p38 MAPK密切相關(guān)。Tsuda等[19]在L5脊神經(jīng)損傷的動(dòng)物模型中分別使用P2X受體抑制劑TNP-ATP和PPADS后對(duì)其痛覺過敏行為進(jìn)行研究，其中TNP-ATP對(duì)P2X1～5受體有抑制作用，而PPADS除了P2X4受體外均有抑制作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射TNP-ATP后大鼠痛覺過敏被抑制，但注射PPADS后并沒有被抑制，由此證明脊髓P2X4受體參與了神經(jīng)損傷后的痛覺過敏反應(yīng)。

此外，P2X7受體也可以形成對(duì)疼痛刺激的行為反應(yīng)，P2X7受體在神經(jīng)系統(tǒng)中的主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。有研究證明，P2X7受體基因缺失小鼠對(duì)機(jī)械刺激和熱刺激都不發(fā)生超敏反應(yīng)[20]，并且在缺乏IL-1β同種型的小鼠中觀察到類似的表現(xiàn)[21]。鞘內(nèi)注射P2X7拮抗劑A-438079[22]或全身施用P2X7受體拮抗劑[23]也可防止機(jī)械痛覺超敏反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 P2X受體與炎性痛

炎性痛指由創(chuàng)傷、細(xì)菌或病毒感染以及外科手術(shù)等引起外周損傷或局部組織持續(xù)性炎性反應(yīng)，在炎性反應(yīng)過程中，對(duì)有害刺激的反應(yīng)增強(qiáng)（痛覺過敏）或由正常無害刺激（異常性疼痛）引發(fā)疼痛。炎性痛的過敏狀態(tài)部分依賴于神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，其適應(yīng)傷害性刺激的機(jī)制包括翻譯后變化和轉(zhuǎn)錄依賴性變化，這些變化都導(dǎo)致傷害感受途徑的改變[24]。

前列腺素E2受體（PGE2）參與炎性疼痛的一種主要信號(hào)分子，它可以調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元中的P2X3受體活性，通過激活前列腺素EP3受體導(dǎo)致cAMP/PKA通道開放，最終使P2X3受體反應(yīng)增強(qiáng)，而在使用PKA阻斷劑H89后ATP電流強(qiáng)度減弱，機(jī)械痛和熱痛覺過敏現(xiàn)象也較前明顯改善[25]。Oliveira等[26]證明P2X3、P2X2/3受體拮抗劑A-317491或非選擇性P2X3受體拮抗劑TNP-ATP與角叉菜膠聯(lián)合給藥可阻斷角叉菜膠誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏現(xiàn)象，并顯著降低了由角叉菜膠誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和趨化因子誘導(dǎo)的化學(xué)引誘物-1（CINC-1）濃度的增加，而在鞘內(nèi)注射P2X3受體反義寡核苷酸siRNA7天后，隱神經(jīng)中P2X3的表達(dá)顯著降低，機(jī)械痛覺過敏現(xiàn)象也較前改善。Teixeira等[27]在膝關(guān)節(jié)炎模型大鼠中也檢測(cè)到了關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中P2X3受體的表達(dá)增加。Xu等[28]用免疫印跡法檢測(cè)出用完全弗氏佐劑（CFA）處理5 d的大鼠L4-L5 DRG中P2X2和P2X3受體的表達(dá)水平較空白組顯著增加。

朱等[29]在福爾馬林誘導(dǎo)的口頜面部炎性痛大鼠三叉神經(jīng)脊束核中檢測(cè)到p38MAPK和P2X4活化表達(dá)水平增加，P2X4-p38MAPK通路被激活，參與病理性疼痛的形成，而使用p38MAPK抑制劑SB203580后疼痛較前緩解，證明P2X4-p38MAPK通路在口頜面部炎性疼痛中發(fā)揮著重要作用。此外，Tsuda等[18]在建立慢性炎性痛小鼠模型后發(fā)現(xiàn)，P2X4基因缺失小鼠同側(cè)后爪的機(jī)械痛縮爪閾值從模后第1天開始便明顯高于正常野生型小鼠，而2種小鼠的對(duì)側(cè)后爪縮爪閾值沒有改變，雖在2種基因型中觀察到相同水平的小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化，但未在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中檢測(cè)到P2X4表達(dá)的上調(diào)，因此P2X4受體與炎性反應(yīng)性疼痛量減少的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證明。

此外，Teixeira等[30]在角叉菜膠誘導(dǎo)的炎性痛模型中，內(nèi)源性ATP激活P2X7受體，使大鼠出現(xiàn)機(jī)械痛覺過敏現(xiàn)象，而選擇性P2X7受體拮抗劑A-438079或P2X7受體拮抗劑oATP與角叉菜膠聯(lián)合給藥可阻斷角叉菜膠誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏反應(yīng)。Labasi等[31]通過使用抗膠原質(zhì)的單克隆抗體誘導(dǎo)了關(guān)節(jié)炎小鼠模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示野生型小鼠產(chǎn)生了嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎，而P2X7基因敲除小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀較前者明顯減輕。Soroge等[32]在小鼠中用等位基因評(píng)估了P2X7受體的功能，將它們暴露于P2X7受體激動(dòng)劑BzATP中，并用鈣黃綠素的乙酰甲氧基衍生物（鈣黃綠素AM）加載腹膜巨噬細(xì)胞以評(píng)估選擇性陽離子通道孔的形成，研究發(fā)現(xiàn)暴露于BzATP導(dǎo)致小鼠巨噬細(xì)胞中鈣黃綠丟失且細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的快速升高，TAT-P451是一種可阻斷細(xì)胞中P2X7受體介導(dǎo)孔形成的肽類物質(zhì)，經(jīng)TAT-P451肽處理后由BzATP誘導(dǎo)炎性反應(yīng)（CFA）引起的機(jī)械痛覺過敏反應(yīng)被減弱并逆轉(zhuǎn)。

3.3 P2X受體與癌痛

癌痛是惡性腫瘤或其治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前可將其分類為惡性骨痛（CIBP），胰腺癌疼痛（PCP）和化療引起的周圍神經(jīng)病變（CIPN）[33]。它是一種間歇性發(fā)作的劇烈疼痛，通常會(huì)導(dǎo)致疼痛、日?；顒?dòng)受限或完全喪失活動(dòng)能力，是目前最嚴(yán)重、致殘性最高的癌癥并發(fā)癥之一[34]。

Kaan等[35]在大鼠脛骨中引入MRMT-1乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的骨癌痛模型中發(fā)現(xiàn)P2X3和P2X2/3受體表達(dá)上升，而使用選擇性P2X3和P2X2/3受體拮抗劑AF-353可抑制骨癌誘導(dǎo)的脊髓背角神經(jīng)元的過度興奮和MRMT-1癌細(xì)胞誘導(dǎo)的DRG神經(jīng)元中磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）表達(dá)的增強(qiáng)，同時(shí)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)骨癌痛的產(chǎn)生。最近的一項(xiàng)研究還揭示P2X3受體與溶血磷脂酸受體（LPA）之間潛在的相互作用，在骨癌痛大鼠DRG神經(jīng)元中與P2X3受體共表達(dá)的LPA1激活增強(qiáng)了ATP介導(dǎo)的電流，而LPA1受體或Rho/ROCK拮抗劑抑制了αβ-meATP誘發(fā)的疼痛反應(yīng)[36]。Fujita等[37]通過將B16-BL6黑素瘤細(xì)胞接種到小鼠后爪建立皮膚癌疼痛模型，免疫熒光結(jié)果顯示P2X3受體在黑色素瘤小鼠背根神經(jīng)節(jié)外周中小神經(jīng)元中的表達(dá)較正常組顯著增加。

Jin等[38]研究證明，鞘內(nèi)注射P2X4受體siRNA后可緩解骨癌導(dǎo)致的機(jī)械痛覺過敏反應(yīng)，減少脊髓P2X4受體、BDNF、Toll樣受體4（TLR4）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)，而大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中BDNF蛋白的增加依賴于P2X4受體信號(hào)傳導(dǎo)，這與TLR4激活部分相關(guān)，也為骨癌痛的預(yù)防和治療提供了新的思路和方法。

Li等[39]通過大鼠脛骨髓內(nèi)注射SHZ-88癌細(xì)胞建立骨癌痛模型，研究發(fā)現(xiàn)，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）中P2X7受體在骨癌痛大鼠中的表達(dá)輕度升高，使用中樞止痛劑曲馬多后劑量依賴性地減輕了大鼠的痛覺過敏反應(yīng)，進(jìn)一步上調(diào)了vlPAG中P2X7受體的表達(dá)，并且在vlPAG內(nèi)注射P2X7受體拮抗劑A-740003使曲馬多對(duì)骨癌痛大鼠的鎮(zhèn)痛作用減弱。Huang等[40]證明延髓腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)（RVM）中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在骨癌大鼠中被活化，P2X7受體的表達(dá)顯著上調(diào)，而將P2X7受體抑制劑Brilliant Blue G（BBG）注射到RVM中可顯著減輕癌癥大鼠痛覺過敏反應(yīng)，在RVM內(nèi)注射針對(duì)P2X7的siRNA同樣抑制了骨癌痛反應(yīng)，數(shù)據(jù)清楚地表明RVM中小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體的激活影響骨癌痛的發(fā)展。此外，最近研究表明P2X7受體介導(dǎo)骨癌痛的同時(shí)還可影響癌癥的發(fā)展，P2X7可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和血管生成，阻斷P2X7受體中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路可增強(qiáng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤移植，生長(zhǎng)速度和血管生成增加[41]。

3.4 P2X受體與內(nèi)臟疼痛

內(nèi)臟痛是由腸或內(nèi)臟器官引起的疾病產(chǎn)生的最常見的疼痛形式之一，其中功能性胃腸?。‵GID）或慢性胰腺炎（CP）中觀察到的病理性疼痛通常伴有內(nèi)臟痛覺過敏和異常性疼痛，導(dǎo)致對(duì)有害或甚至非有害刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。

Weng等[42]通過連續(xù)對(duì)大鼠進(jìn)行結(jié)腸直腸擴(kuò)張刺激14 d建立了慢性內(nèi)臟痛模型，研究發(fā)現(xiàn)模型組大鼠DRG中P2X2和P2X3 mRNA的水平明顯高于空白組，并且在結(jié)腸肌間神經(jīng)叢、脊髓、前額葉皮質(zhì)和前扣帶皮層中模型組的表達(dá)也高于空白組。Knight等[43]通過輸尿管擴(kuò)張灌注建立慢性內(nèi)臟痛豚鼠模型后發(fā)現(xiàn)ATP的釋放呈壓力依賴性增加，而在機(jī)械去除尿路上皮后該反應(yīng)消失，因此我們推斷在擴(kuò)張后釋放的ATP通過刺激傷害感受性P2X3受體在機(jī)械感覺傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。目前已有研究提出了用于內(nèi)臟疼痛的嘌呤能機(jī)械感覺傳導(dǎo)在擴(kuò)張期間從膀胱、輸尿管和腸道內(nèi)襯的上皮細(xì)胞釋放ATP作用于P2X3和P2X2/3、P2Y和上皮下感覺神經(jīng)纖維上的受體向大腦疼痛中心發(fā)送信息以及啟動(dòng)局部反射，P1、P2X和P2Y受體也參與了脊髓中傷害感受神經(jīng)通路的傳導(dǎo)[44]。此外，還有Chen等[2]研究表明P2X4，P2X6和P2X7受體的表達(dá)水平在內(nèi)臟痛中增加。

Saab等[45]首次發(fā)現(xiàn)慢性內(nèi)臟痛覺過敏的大鼠模型脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)增加，而使用小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素可中斷小膠質(zhì)細(xì)胞激活及其相關(guān)的促炎遞質(zhì)的釋放并逆轉(zhuǎn)大鼠內(nèi)臟疼痛行為。在另一種內(nèi)臟痛覺過敏的非炎性反應(yīng)模型中，Bradesi等[46]發(fā)現(xiàn)慢性心理壓力（連續(xù)10 d避免水1 h/d）也可導(dǎo)致腰脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，在幼年大鼠脊柱中注射小膠質(zhì)細(xì)胞激活劑FKN也可以誘導(dǎo)內(nèi)臟痛覺過敏，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持小膠質(zhì)細(xì)胞在介導(dǎo)這種應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟痛覺過敏中的作用。Lu等[47]證明P2X7受體脊髓水平在慢性胰腺炎后顯著增加，而在通過施用P2X7拮抗劑BBG或siRNA后可顯著降低大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏反應(yīng)，以上這些結(jié)果表明，P2X7受體在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的慢性內(nèi)臟痛大鼠模型痛覺過敏反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

4 結(jié)語

慢性疼痛會(huì)導(dǎo)致許多包括疲勞、焦慮、抑郁和生命質(zhì)量差等其他影響身心健康的問題，給個(gè)人和社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)，本文主要闡述了P2X受體在慢性疼痛中的作用及相關(guān)機(jī)制，ATP的激活使位于外周組織游離神經(jīng)末梢中的P2X受體通道打開，引起離子轉(zhuǎn)運(yùn)并產(chǎn)生動(dòng)作電位，由傷害感受器感受、驅(qū)動(dòng)初始神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致痛覺敏化。P2X受體家族中的P2X3及其異聚體P2X2/3、P2X4和P2X7受體在疼痛的傳遞和慢性疼痛的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。目前雖已有研究證明了P2X受體在慢性疼痛中發(fā)揮的作用，但P2X受體導(dǎo)致疼痛的具體機(jī)制以及能否將P2X受體作為靶點(diǎn)來治療慢性疼痛仍然需要進(jìn)一步研究，以便在探索其發(fā)病機(jī)制的同時(shí)尋找更加合理、有效的治療方案。

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（2019-05-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）