崔茂杰 張國平 劉翠靈

【摘 要】在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中，根據(jù)GMP相關(guān)要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對設(shè)備設(shè)施展開相應(yīng)的確認(rèn)活動，保證設(shè)備設(shè)施在整個生命周期管理中的性能符合生產(chǎn)要求及確認(rèn)的狀態(tài);對于生產(chǎn)用設(shè)備設(shè)施，確認(rèn)活動的開展就需要方案的制定，如何準(zhǔn)確的制定項目確認(rèn)方案，相信大家都有自己的認(rèn)識和理解。作者結(jié)合工作中的一些經(jīng)驗，提出了在設(shè)備設(shè)施確認(rèn)方案制定中應(yīng)關(guān)注的幾個方面問題，與大家探討。

【關(guān)鍵詞】設(shè)備設(shè)施;確認(rèn);GMP

在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，與藥品生產(chǎn)相關(guān)的廠房、設(shè)備設(shè)施和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗;同時，當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素如生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認(rèn)，保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。作為GMP管理中重要活動之一，即設(shè)備設(shè)施確認(rèn)，其狀態(tài)維護或確認(rèn)則是藥品質(zhì)量穩(wěn)定均一的重要保障。確認(rèn)即證明設(shè)備設(shè)施能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動;我們都知道，設(shè)備設(shè)施確認(rèn)是一項計劃性活動，每一次確認(rèn)活動的開展首先要起草或制定項目確認(rèn)方案，在方案制定過程中有以下幾點需要關(guān)注。

1 準(zhǔn)確把握項目確認(rèn)的深度和廣度

GMP（2010年版）第138條規(guī)定，“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或確認(rèn)工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或確認(rèn)的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定”。

任何項目確認(rèn)方案的制定首先你要知道為什么要做這項工作，通過進行這項活動預(yù)期達到的結(jié)果是什么？這個過程就可以按照5W1H思維方法展開。如一個項目的首次確認(rèn)和周期性再確認(rèn)在方案的設(shè)計上是兩個不完全一樣的思維，設(shè)備設(shè)施的首次確認(rèn)我們經(jīng)典做法的就是4Q設(shè)計，即DQ、IQ、OQ、PQ（PV），而周期性再確認(rèn)我們通常設(shè)計為2Q，即OQ、PQ（PV）。因此我們需要對項目進行什么確認(rèn)，其出發(fā)點都是基于風(fēng)險評估確認(rèn)的結(jié)果，因此正確運用風(fēng)險評估工具對項目確認(rèn)內(nèi)容的展開起著決定作用。具體項目具體分析，不同的項目確認(rèn)的內(nèi)容是不一樣的，因此對于周期性確認(rèn)的項目決不是簡單的由首次確認(rèn)設(shè)計的4Q變?yōu)?Q，而如果設(shè)備設(shè)施更換了關(guān)鍵部件后，確認(rèn)的內(nèi)容則又是另外一種情形了。

2 在方案設(shè)計時，不要盲從“經(jīng)驗論”

任何一個項目確認(rèn)方案的設(shè)計，即使我們對它再確認(rèn)，方案設(shè)計時我們也要按照“新項目”去對待。因為管理過程中的改變是客觀存在的，同時一些新知識、新論點、新觀點的不斷出臺，當(dāng)然還有一些“經(jīng)驗論”甚至是“偽科學(xué)”的視聽混淆，這些都需要我們認(rèn)真的學(xué)習(xí)“新知識”，而同時還要對“偽科學(xué)”內(nèi)容的進行精準(zhǔn)過濾或篩分做到“去偽存真”。盲目的聽信“經(jīng)驗”有時候它會成為我們準(zhǔn)確識別項目的絆腳石。

2.1項目的首次確認(rèn)和周期性再確認(rèn)是兩種不同的思維邏輯。對于我們大多數(shù)人來講，對于新項目的首次確認(rèn)，其方案的制定可能游刃有余，井井有條。而在項目的再確認(rèn)中，我們往往忽略的是從上個確認(rèn)時間點到這次再確認(rèn)期間的變化。因為一些小的變化可能對確認(rèn)結(jié)果的影響都是不可小看的。這些“變化”項目是多方面的，如生產(chǎn)環(huán)境的變化，公用生產(chǎn)用介質(zhì)質(zhì)量的變化，設(shè)備關(guān)鍵零部件的更換，甚至關(guān)鍵操作人員變化等等，這些都應(yīng)作為對確認(rèn)項目預(yù)期結(jié)果影響程度的一個再評估，這就是對項目的“持續(xù)再認(rèn)識”，而我們對這些點的再認(rèn)識也受很多因素的影響 。此時，就需要我們的確認(rèn)小組堅持理論聯(lián)系實際，和確認(rèn)項目相關(guān)的各“現(xiàn)場”親密溝通，求真務(wù)實。勤于“彎下腰、蹲下身”和各項目的操作人員交流溝通，將方案設(shè)計的切合各項實際要求并符合各項法規(guī)制度要求。

2.2方案設(shè)計，擯棄被“模版”化

具體問題具體分析，理論聯(lián)系實際，這是對確認(rèn)項目方案設(shè)計的基本工作態(tài)度，任何企業(yè)，都有自己的項目確認(rèn)“模板”，對于這些“模板”，切忌照抄照搬，利用“替換”或“全部替換”來進行簡單外包裝。否則，我們制定的方案就會出現(xiàn)驢唇不對馬嘴的怪現(xiàn)象;這種被“模板”僵化的思維在項目確認(rèn)方案制定時必須擯棄，也只有這樣才能避免盲人摸象、照貓畫虎硬著陸式處理。在GMP各種形式的檢查中，對于驗證與確認(rèn)經(jīng)?？匆姷娜爆F(xiàn)項諸如“方案制定不全面缺少某些控制點的確認(rèn)結(jié)果、個別項目確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)制定不合理”等等，或許就是“模版”惹的禍。

3 方案制定，是全員參與的過程，會稿是查缺補漏的有效方法

確認(rèn)活動是一個相關(guān)部門人員參與的過程，在方案制定后不同部門人員對方案進行會稿則是保障方案可操作性、得到預(yù)期效果的一個必不可少的環(huán)節(jié)。通過會稿，不同部門人員，分別站在各自專業(yè)的角度對確認(rèn)方案一個再審視，同時方案也會得到進一步的補充或修正。在這里我特別想強調(diào)的是任何項目的會稿，項目的實施操作人員一定要參與會稿，這個過程其實就是對確認(rèn)項目的再認(rèn)知，對確認(rèn)方案的預(yù)演，同時也是項目確認(rèn)成功實施的保障。

4 持續(xù)學(xué)習(xí)，緊跟醫(yī)藥監(jiān)管法律法規(guī)動態(tài)

隨著我國對醫(yī)藥監(jiān)管要求的再提高，我國相繼出臺了相關(guān)的法規(guī)制度。如2018年，NMPA發(fā)布了《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》等3個指南，進一步提高了無菌控制要求。在風(fēng)險管理中，我們常用的風(fēng)險評估工具之一是FMEA，對于需要采取的措施，我們已習(xí)慣于依靠風(fēng)險優(yōu)先級RPN方法，但2019年6月，VDA和AIAG聯(lián)合發(fā)布了新的FMEA，卻提出了不推薦使用風(fēng)險優(yōu)先級RPN閾值來確定所需要的措施，這對我們來講都是新的理解和認(rèn)識。這些對我們來講都需要再學(xué)習(xí)，如果一味的沉浸在過去的舊思維，那么與時俱進的進步空間就會被壓縮，確認(rèn)方案設(shè)計的可操作性就會減少，那么設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)效果就缺少客觀性和真實性。

確認(rèn)活動是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)中的一項非常重要的活動，在方案制定時需要全面考慮，充分運用風(fēng)險管理工具，必要時，啟動變更控制程序?qū)Ψ桨感抻喩?，制定可操作的項目確認(rèn)方案。通過科學(xué)的項目確認(rèn)方案設(shè)計，為我們項目確認(rèn)活動的有效實施打下基礎(chǔ)，保證質(zhì)量管理體系持續(xù)受控有效。