崔茂杰 張國(guó)平 劉翠靈

【摘 要】在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中，根據(jù)GMP相關(guān)要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)設(shè)備設(shè)施展開(kāi)相應(yīng)的確認(rèn)活動(dòng)，保證設(shè)備設(shè)施在整個(gè)生命周期管理中的性能符合生產(chǎn)要求及確認(rèn)的狀態(tài);對(duì)于生產(chǎn)用設(shè)備設(shè)施，確認(rèn)活動(dòng)的開(kāi)展就需要方案的制定，如何準(zhǔn)確的制定項(xiàng)目確認(rèn)方案，相信大家都有自己的認(rèn)識(shí)和理解。作者結(jié)合工作中的一些經(jīng)驗(yàn)，提出了在設(shè)備設(shè)施確認(rèn)方案制定中應(yīng)關(guān)注的幾個(gè)方面問(wèn)題，與大家探討。

【關(guān)鍵詞】設(shè)備設(shè)施;確認(rèn);GMP

在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，與藥品生產(chǎn)相關(guān)的廠房、設(shè)備設(shè)施和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn);同時(shí)，當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素如生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)，保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。作為GMP管理中重要活動(dòng)之一，即設(shè)備設(shè)施確認(rèn)，其狀態(tài)維護(hù)或確認(rèn)則是藥品質(zhì)量穩(wěn)定均一的重要保障。確認(rèn)即證明設(shè)備設(shè)施能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng);我們都知道，設(shè)備設(shè)施確認(rèn)是一項(xiàng)計(jì)劃性活動(dòng)，每一次確認(rèn)活動(dòng)的開(kāi)展首先要起草或制定項(xiàng)目確認(rèn)方案，在方案制定過(guò)程中有以下幾點(diǎn)需要關(guān)注。

1 準(zhǔn)確把握項(xiàng)目確認(rèn)的深度和廣度

GMP（2010年版）第138條規(guī)定，“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或確認(rèn)工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或確認(rèn)的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定”。

任何項(xiàng)目確認(rèn)方案的制定首先你要知道為什么要做這項(xiàng)工作，通過(guò)進(jìn)行這項(xiàng)活動(dòng)預(yù)期達(dá)到的結(jié)果是什么？這個(gè)過(guò)程就可以按照5W1H思維方法展開(kāi)。如一個(gè)項(xiàng)目的首次確認(rèn)和周期性再確認(rèn)在方案的設(shè)計(jì)上是兩個(gè)不完全一樣的思維，設(shè)備設(shè)施的首次確認(rèn)我們經(jīng)典做法的就是4Q設(shè)計(jì)，即DQ、IQ、OQ、PQ（PV），而周期性再確認(rèn)我們通常設(shè)計(jì)為2Q，即OQ、PQ（PV）。因此我們需要對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行什么確認(rèn)，其出發(fā)點(diǎn)都是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)的結(jié)果，因此正確運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)項(xiàng)目確認(rèn)內(nèi)容的展開(kāi)起著決定作用。具體項(xiàng)目具體分析，不同的項(xiàng)目確認(rèn)的內(nèi)容是不一樣的，因此對(duì)于周期性確認(rèn)的項(xiàng)目決不是簡(jiǎn)單的由首次確認(rèn)設(shè)計(jì)的4Q變?yōu)?Q，而如果設(shè)備設(shè)施更換了關(guān)鍵部件后，確認(rèn)的內(nèi)容則又是另外一種情形了。

2 在方案設(shè)計(jì)時(shí)，不要盲從“經(jīng)驗(yàn)論”

任何一個(gè)項(xiàng)目確認(rèn)方案的設(shè)計(jì)，即使我們對(duì)它再確認(rèn)，方案設(shè)計(jì)時(shí)我們也要按照“新項(xiàng)目”去對(duì)待。因?yàn)楣芾磉^(guò)程中的改變是客觀存在的，同時(shí)一些新知識(shí)、新論點(diǎn)、新觀點(diǎn)的不斷出臺(tái)，當(dāng)然還有一些“經(jīng)驗(yàn)論”甚至是“偽科學(xué)”的視聽(tīng)混淆，這些都需要我們認(rèn)真的學(xué)習(xí)“新知識(shí)”，而同時(shí)還要對(duì)“偽科學(xué)”內(nèi)容的進(jìn)行精準(zhǔn)過(guò)濾或篩分做到“去偽存真”。盲目的聽(tīng)信“經(jīng)驗(yàn)”有時(shí)候它會(huì)成為我們準(zhǔn)確識(shí)別項(xiàng)目的絆腳石。

2.1項(xiàng)目的首次確認(rèn)和周期性再確認(rèn)是兩種不同的思維邏輯。對(duì)于我們大多數(shù)人來(lái)講，對(duì)于新項(xiàng)目的首次確認(rèn)，其方案的制定可能游刃有余，井井有條。而在項(xiàng)目的再確認(rèn)中，我們往往忽略的是從上個(gè)確認(rèn)時(shí)間點(diǎn)到這次再確認(rèn)期間的變化。因?yàn)橐恍┬〉淖兓赡軐?duì)確認(rèn)結(jié)果的影響都是不可小看的。這些“變化”項(xiàng)目是多方面的，如生產(chǎn)環(huán)境的變化，公用生產(chǎn)用介質(zhì)質(zhì)量的變化，設(shè)備關(guān)鍵零部件的更換，甚至關(guān)鍵操作人員變化等等，這些都應(yīng)作為對(duì)確認(rèn)項(xiàng)目預(yù)期結(jié)果影響程度的一個(gè)再評(píng)估，這就是對(duì)項(xiàng)目的“持續(xù)再認(rèn)識(shí)”，而我們對(duì)這些點(diǎn)的再認(rèn)識(shí)也受很多因素的影響 。此時(shí)，就需要我們的確認(rèn)小組堅(jiān)持理論聯(lián)系實(shí)際，和確認(rèn)項(xiàng)目相關(guān)的各“現(xiàn)場(chǎng)”親密溝通，求真務(wù)實(shí)。勤于“彎下腰、蹲下身”和各項(xiàng)目的操作人員交流溝通，將方案設(shè)計(jì)的切合各項(xiàng)實(shí)際要求并符合各項(xiàng)法規(guī)制度要求。

2.2方案設(shè)計(jì)，擯棄被“模版”化

具體問(wèn)題具體分析，理論聯(lián)系實(shí)際，這是對(duì)確認(rèn)項(xiàng)目方案設(shè)計(jì)的基本工作態(tài)度，任何企業(yè)，都有自己的項(xiàng)目確認(rèn)“模板”，對(duì)于這些“模板”，切忌照抄照搬，利用“替換”或“全部替換”來(lái)進(jìn)行簡(jiǎn)單外包裝。否則，我們制定的方案就會(huì)出現(xiàn)驢唇不對(duì)馬嘴的怪現(xiàn)象;這種被“模板”僵化的思維在項(xiàng)目確認(rèn)方案制定時(shí)必須擯棄，也只有這樣才能避免盲人摸象、照貓畫虎硬著陸式處理。在GMP各種形式的檢查中，對(duì)于驗(yàn)證與確認(rèn)經(jīng)?？匆?jiàn)的缺現(xiàn)項(xiàng)諸如“方案制定不全面缺少某些控制點(diǎn)的確認(rèn)結(jié)果、個(gè)別項(xiàng)目確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)制定不合理”等等，或許就是“模版”惹的禍。

3 方案制定，是全員參與的過(guò)程，會(huì)稿是查缺補(bǔ)漏的有效方法

確認(rèn)活動(dòng)是一個(gè)相關(guān)部門人員參與的過(guò)程，在方案制定后不同部門人員對(duì)方案進(jìn)行會(huì)稿則是保障方案可操作性、得到預(yù)期效果的一個(gè)必不可少的環(huán)節(jié)。通過(guò)會(huì)稿，不同部門人員，分別站在各自專業(yè)的角度對(duì)確認(rèn)方案一個(gè)再審視，同時(shí)方案也會(huì)得到進(jìn)一步的補(bǔ)充或修正。在這里我特別想強(qiáng)調(diào)的是任何項(xiàng)目的會(huì)稿，項(xiàng)目的實(shí)施操作人員一定要參與會(huì)稿，這個(gè)過(guò)程其實(shí)就是對(duì)確認(rèn)項(xiàng)目的再認(rèn)知，對(duì)確認(rèn)方案的預(yù)演，同時(shí)也是項(xiàng)目確認(rèn)成功實(shí)施的保障。

4 持續(xù)學(xué)習(xí)，緊跟醫(yī)藥監(jiān)管法律法規(guī)動(dòng)態(tài)

隨著我國(guó)對(duì)醫(yī)藥監(jiān)管要求的再提高，我國(guó)相繼出臺(tái)了相關(guān)的法規(guī)制度。如2018年，NMPA發(fā)布了《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》等3個(gè)指南，進(jìn)一步提高了無(wú)菌控制要求。在風(fēng)險(xiǎn)管理中，我們常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具之一是FMEA，對(duì)于需要采取的措施，我們已習(xí)慣于依靠風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)RPN方法，但2019年6月，VDA和AIAG聯(lián)合發(fā)布了新的FMEA，卻提出了不推薦使用風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)RPN閾值來(lái)確定所需要的措施，這對(duì)我們來(lái)講都是新的理解和認(rèn)識(shí)。這些對(duì)我們來(lái)講都需要再學(xué)習(xí)，如果一味的沉浸在過(guò)去的舊思維，那么與時(shí)俱進(jìn)的進(jìn)步空間就會(huì)被壓縮，確認(rèn)方案設(shè)計(jì)的可操作性就會(huì)減少，那么設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)效果就缺少客觀性和真實(shí)性。

確認(rèn)活動(dòng)是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)中的一項(xiàng)非常重要的活動(dòng)，在方案制定時(shí)需要全面考慮，充分運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，必要時(shí)，啟動(dòng)變更控制程序?qū)Ψ桨感抻喩?jí)，制定可操作的項(xiàng)目確認(rèn)方案。通過(guò)科學(xué)的項(xiàng)目確認(rèn)方案設(shè)計(jì)，為我們項(xiàng)目確認(rèn)活動(dòng)的有效實(shí)施打下基礎(chǔ)，保證質(zhì)量管理體系持續(xù)受控有效。