于春萍 李若飛 蘭丁璇

【摘 要】本文通過從氧化應(yīng)激的相關(guān)概念及其作用、糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用、氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用探討氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系，得出在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，同時(shí)氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)和加重糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。因此兩者為相互誘導(dǎo)，相互影響的關(guān)系，思考在藥物研發(fā)的過程中是否可以通過改善氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病進(jìn)行預(yù)防及治療。

【關(guān)鍵詞】氧化應(yīng)激;糖尿病;糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是臨床上常見的代謝疾病，以高糖為主要表現(xiàn)且在長(zhǎng)期高糖狀態(tài)下易引發(fā)多種并發(fā)癥如：糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變等[1]。研究表明糖尿病患者的生活質(zhì)量明顯下降，并且給社會(huì)和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。但目前為止糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與諸多通路和眾多生理功能的改變有關(guān)。很多實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激有重大關(guān)系。本文探討了糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用和氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用還闡述氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥之間相互誘導(dǎo)，相互影響的關(guān)系，希望為糖尿病的預(yù)防和治療提供思路。

1 氧化應(yīng)激的定義及其作用

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到威脅時(shí)如：物理損傷、化學(xué)刺激等導(dǎo)致體內(nèi)的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破壞了原有的抗氧化防御體系與自由基之間的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的細(xì)胞及組織損傷。

在氧化系統(tǒng)中，常見的自由基有超氧陰離子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羥自由基（OH.）、過氧化氫（H2O2）等?？寡趸到y(tǒng)的其只要作用的包括兩類物質(zhì)，其一是酶促類物質(zhì)：過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促類物質(zhì)：維生素C、維生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致機(jī)體的生物膜、蛋白質(zhì)、DNA等多種物質(zhì)損傷，并影響諸多信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2 糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用

2.1 葡萄糖自氧化

在長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)下，發(fā)生自身氧化，在生成烯二醇和二羥基化合物的同時(shí)產(chǎn)生大量的活性氧。

2.2 蛋白質(zhì)糖基化

在長(zhǎng)期高血糖的情況下，體內(nèi)的各種蛋白質(zhì)可以通過非酶促反應(yīng)與葡萄糖或其他的還原性單糖結(jié)合，生成穩(wěn)定的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）。AGE與細(xì)胞表面的AGE受體（RAGE）結(jié)合可產(chǎn)生大量的活性氧。其中最為重要的途徑是迅速活化NADPH氧化酶，致使還原型NADPH減少，氧化型NADPH增多，進(jìn)而導(dǎo)致活性氧增多[2]。

2.3 多元醇通路激活

在長(zhǎng)期高血糖時(shí)，葡萄糖的另一條代謝途徑——多元醇代謝通路激活。再此條途徑中，葡萄糖的主要代謝產(chǎn)物為山梨醇和果糖，并消耗大量的還原型NADPH，降低NADPH/NADP+的比例，增加NADH/NAD+比例使機(jī)體清除自由基的能力減弱，導(dǎo)致大量的活性氧蓄積。

2.4 蛋白激酶C的活化

高血糖可以增加二酯酰甘油生成，進(jìn)而激活蛋白激酶C，活化的蛋白酶C可以進(jìn)一步激活NADPH氧化酶，致使還原型NADPH減少，氧化型NADPH增多，產(chǎn)生與蛋白質(zhì)糖基化相同的增多活性氧的結(jié)果。

2.5 抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱

在抗氧化系統(tǒng)中，酶促類物質(zhì)的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，長(zhǎng)期的高血糖引發(fā)蛋白質(zhì)糖基化，即抗氧化系統(tǒng)中的酶促類物質(zhì)發(fā)揮的清除自由基的能力減弱，致使自由基的蓄積;同時(shí)，糖代謝紊亂使非酶促類物質(zhì)維生素C、維生素E、GSH等的數(shù)量下降，抗氧化能力降低，自由基的清除能力減小。

3 氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用

3.1 損傷胰島β細(xì)胞

當(dāng)機(jī)體的抗氧化能力較低時(shí)，體內(nèi)存在的大量的自由基可以對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行脂質(zhì)過氧化直接損傷胰島β細(xì)胞。次外，自由基可以損傷細(xì)胞核，降低胰腺十二指腸同源異性盒 PDX- 1（胰腺 十二指腸同源盒 ）基因的表達(dá)以及與 DNA （ 脫氧核糖核酸）的結(jié)合活性，并降低胰島素基因啟動(dòng)子的活性，使胰島素在合成的過程中在mRNA的合成過程受阻，導(dǎo)致胰島素的合成減少。同時(shí)的大量蓄積可以直接損傷線粒體，導(dǎo)致能量的產(chǎn)生減少，是胰島素的合成受阻。自由基的代謝產(chǎn)物可通過誘變DNA，脂質(zhì)過氧化損傷胰島β細(xì)胞的細(xì)胞膜損傷胰島β細(xì)胞。

3.2 降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性

自由基在體內(nèi)可以激活對(duì)于氧化還原敏感性的通路，其中絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)最為敏感。組織細(xì)胞的胰島素受體和胰島素受體底物在自由基的刺激下發(fā)生絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)的磷酸化。絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)的磷酸化降低了胰島素刺激后產(chǎn)生的酪氨酸位點(diǎn)的磷酸化，從而導(dǎo)致外周組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低。同時(shí)，氧化應(yīng)激還可以通過減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GluT-4）的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生。

3.3 氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響

（1）氧化應(yīng)激與糖尿病腎病

高糖狀態(tài)下，通過上述多種機(jī)制造成機(jī)體內(nèi)大量的自由基堆積?；钚匝蹩梢栽斐赡I小球基底膜和腎小球血管內(nèi)壁細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致腎小球和血管的通透性增加，血管內(nèi)血漿蛋白可以透過血管并沉積于基底膜，導(dǎo)致基底膜增厚。另外，活性氧可以導(dǎo)致一系列的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷腎臟細(xì)胞。

（2）氧化應(yīng)激與糖尿病心肌病

高糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)，在細(xì)胞表面存在多種起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的蛋白質(zhì)，高糖常對(duì)其造成損傷。在心肌細(xì)胞膜表面存在著重要的鈣離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，鈣離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白失去活性后，嚴(yán)重影響了心肌細(xì)胞的起搏運(yùn)動(dòng)。

其他的糖尿病并發(fā)癥與氧化應(yīng)激均存在著十分重要的關(guān)系。

氧化應(yīng)激在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展以及并發(fā)癥的產(chǎn)生過程均存在著較大的影響，改善氧化應(yīng)激是糖尿病的預(yù)防及治療的有效手段。本文敘述了氧化應(yīng)激的相關(guān)概念及其作用、糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用、氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用，希望為糖尿病的治療及預(yù)防提供新的策略。

參考文獻(xiàn)

[1]魏瓊， 孫子林， 金暉，等. 血糖波動(dòng)和糖尿病慢性并發(fā)癥的分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志， 2012，4（9）：560-563.

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