賀佳俊 董巋然

【摘 要】近年來，兒童腫瘤發(fā)病率逐年升高，橫紋肌肉瘤是繼Wilms瘤和神經(jīng)母細胞瘤后第三個最常見的兒童顱外實體瘤，也是兒童最常見的軟組織肉瘤。三十多年來的多模式治療，采用外科手術(shù)、化療藥物、放療等多學(xué)科協(xié)助治療，使得橫紋肌肉瘤的治愈率有了顯著提高，5年總體生存率>70%。但是受腫瘤原發(fā)位置、大小、病理亞型等多種因素影響，這一研究仍處于瓶頸期。本文就橫紋肌肉瘤的基本情況、病理分型及危險度分級、公認的標準化療方案、分層治療理念、歐美國家化療實驗新進展、我國化療建議及靶向治療的探索等情況作一綜述，關(guān)于手術(shù)和放射治療的局部控制的詳細討論不在本綜述范圍。

【關(guān)鍵詞】青少年;橫紋肌肉瘤;危險度分級;分層治療;輔助化療;靶向治療

橫紋肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）占所有兒童癌癥病例的5%-8%[1]。它是繼Wilms腫瘤和神經(jīng)母細胞瘤后第三個最常見的兒童顱外實體瘤。兒童橫紋肌肉瘤可見于任何存在骨骼肌的部位和沒有骨骼肌的部位（如膀胱和膽道），常轉(zhuǎn)移至肺部、骨髓及淋巴結(jié)。其中最好發(fā)的部位是頭頸部，約占40%，其次為泌尿生殖道約25%[5]，肢體約20%?！爸袊鴥和扒嗌倌隀M紋肌肉瘤診療建議（CCCG-RMS-2016）”指出我國發(fā)病率為泌尿生殖道來源最多[2]。受益于近30年的多模式治療，采用外科手術(shù)、化療藥物、放療等多學(xué)科協(xié)助治療，使得橫紋肌肉瘤的治愈率有了顯著提高，5年總體生存率>70%。但自20世紀90年代，橫紋肌肉瘤5年存活率一直停滯不前，預(yù)后不良的高風(fēng)險型橫紋肌肉瘤，其生存率仍低于30%。經(jīng)統(tǒng)計，大約1/3的橫紋肌肉瘤患者會復(fù)發(fā)。因此，對兒童橫紋肌肉瘤術(shù)后輔助化療的研究仍任重道遠。

1 橫紋肌肉瘤的病理分型及危險度分級

兒童橫紋肌肉瘤主要有兩種基本形態(tài)：胚胎型和腺泡型[3]，約80%的兒童為胚胎型（embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS），預(yù)后較好;20-25%的兒童為腺泡型（alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS），近年研究得知其發(fā)病機制主要是FOXO1轉(zhuǎn)錄因子與PAX3或PAX7基因融合[4]，易位融合陽性腫瘤占ARMS的80%，此型預(yù)后較差。

目前臨床上根據(jù)美國兒童橫紋肌肉瘤協(xié)作組（Intergroup RMS Study Group，IRSG）分期（部位、大小、淋巴結(jié)受累、有無遠處轉(zhuǎn)移）、臨床分組（術(shù)后腫瘤殘留的范圍）、病理分型（胚胎型或腺泡型），將RMS分為低危、中危及高危組（表1）[5]。

2 公認的標準化療方案

目前國際上規(guī)模最大的橫紋肌肉瘤研究學(xué)組分別是IRSG和歐洲兒童軟組織肉瘤研究組（European Pediatric soft tissue sarcomas study group，EpSSG），IRSG確立了VAC方案（長春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺）為標準化療方案。到目前為止，還沒有一項試驗?zāi)軌虼_定比標準方案更有效的化療方案。早期歐洲研究學(xué)組采用的化療方案借鑒了美國IRSG經(jīng)驗，認為VAC是首選組合[6]。來自歐洲CWS-86試驗組的研究表明，與環(huán)磷酰胺相比，異環(huán)磷酰胺藥物有效率更高[7]，因此IVA方案（異環(huán)磷酰胺、長春新堿、放線菌素D）在歐洲成為標準方案。盡管如此，同一方案，在給藥劑量、給藥路徑、給藥時間和給藥療程上不同，對疾病的預(yù)后有不同的影響。

3 分層治療理念

分層治療的理念已應(yīng)用在臨床。由IRSG危險度分級可知，3期III組的腺泡型橫紋肌肉瘤患者歸為中危組，其5年無失敗生存率（failure-free survival ，F(xiàn)FS）僅為45%，因此，日本、歐洲等國建議按高危組來治療。另外，雖然年齡小于10歲的4期胚胎橫紋肌肉瘤患者被納入IRSG的中危組，但是最新的COG研究顯示[8]，不論年齡是否大于還是小于10歲，3年的FFS仍在50%到60%之間，因此治療上按照高危組更合適。IV期4組腺泡橫紋肌肉瘤患者3年的FFS非常差，這組患者需要完全不同于傳統(tǒng)治療的新治療策略。

此外，基因分層會更準確地預(yù)測RMS患者的臨床進展、治療反應(yīng)和預(yù)后。美國兒童腫瘤協(xié)作組（Children oncology group， COG）研究表明，對 PAX3/PAX7-FOXO1融合基因陽性的低危型的患者，應(yīng)按照中危組治療;相反，融合基因陰性的患者應(yīng)相應(yīng)減輕治療程度。近期EpSSG研究進一步指出， PAX3/7-FOXO1融合陽性ARMS /N1患者應(yīng)按轉(zhuǎn)移性RMS患者同組治療，融合陰性ARMS/N1腫瘤患者將采用類似于ERMS/N1疾病患者的治療策略。

4 美國IRSG化療試驗進展

1972年，美國IRSG研究RMS在21歲以下未接受治療的患者中的治療和生物學(xué)特性。共有4292名符合資格的患者完成了5項連續(xù)的臨床研究（IRS I-V）。

4.1療效無改善的方案

根據(jù)IRS-IV表明，接受VAI（長春新堿、放線菌素D、異環(huán)磷酰胺）和VIE（長春新堿、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷）方案的患兒與VAC標準方案化療的患兒的FFS，兩者沒有顯著差異[9]。在IRS-V（D）研究中指出，在化療前半周期中加入托泊替康，即VTC方案（長春新堿，托泊替康，環(huán)磷酰胺）與全療程單獨VAC方案，在617例患者中，中位隨訪時間4.3年，4年FFS分別是73%和68%（P=0.3），結(jié)果顯示兩者療效沒有顯著差別。IRS-ARST中，單獨運用VAC方案，與托泊替康/長春新堿和VAC方案交替使用，結(jié)果顯示兩種方案4年FFS沒有顯著差別[10]。

4.2療效有改善的方案

一項III期研究顯示，比較標準VAC方案和在VAC方案后繼續(xù)用長春新堿和伊立替康（VI），4年無事件生存率分別是65% 和68%，但長春新堿與伊立替康聯(lián)合具有較高的活性，減輕了住院周期和血液毒性，降低了環(huán)磷酰胺帶來的不孕癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。該研究結(jié)果已在2014年臨床腫瘤學(xué)會ASCO的年會上匯報[11]。

來自日本的研究報道稱[16]，一名3歲男孩患腹膜后巨大腫瘤伴遠處轉(zhuǎn)移，組織切片提示帶有甲基化MGMT基因的ARMS患者，在經(jīng)過VAC方案三個周期后，腫瘤標志物血清microRNA-206水平反而上升并保持在較高水平，改用長春新堿、伊立替康和替莫唑胺（VIT）替代VAC方案后，miR-206水平顯著降低。患者完成了14個周期的VI和局部放療外，目前已緩解31個周期。這是第一個使用替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合化療成功治療帶有甲基化MGMT的轉(zhuǎn)移性ARMS的報道。

研究還發(fā)現(xiàn)，與貝伐珠單抗相比，m-TOR抑制劑西羅莫司用于復(fù)發(fā)患者中可改善疾病進展。

4.3對低危型EAMS的患者可按低劑量環(huán)磷酰胺進行短期治療

美國COG（IRSG隸屬于COG）的報告稱[12]，對低危型ERMS患者，采用4個周期的VAC和4個周期的VA治療，與按標準VAC方案的患者對比，兩者FFS并無明顯差異。由此可見，為降低藥物毒副反應(yīng)，可對低危型EAMS的患者可按低劑量環(huán)磷酰胺進行短期治療。

5 歐洲EpssG學(xué)組的化療試驗新進展

2004年SIOP-MMT和AIEOPSTSC學(xué)組聯(lián)合形成歐洲兒科軟組織肉瘤研究組（EpssG），近年來在EMS化療臨床研究上取得了矚目的成果。

5.1高危RMS的低劑量維持化療可提高患者生存率

2018年6月，意大利帕多瓦大學(xué)附屬醫(yī)院的Gianni Bisogno教授報道了一項來自EpSSG的Ⅲ期隨機對照研究結(jié)果[13]，即高危RMS的低劑量維持化療，可以顯著延長高危兒童橫紋肌肉瘤患者的生存期。在標準治療后加入6個月的低劑量維持化療，即口服環(huán)磷酰胺和長春瑞濱，使高?；颊叩?年生存率從73.7%提高至86.5%，成為迄今為止第一個被證明可改善患者總體生存率的隨機研究。該治療策略被認為是這種少見類型腫瘤治療上30多年來的首次突破。

5.2 增加化療強度對高危無轉(zhuǎn)移RMS的預(yù)后無改善

意大利Gianni Bisogno教授及其團隊[14]，從2005年-2013年跨越8年、14個國家，納入484例橫紋肌肉瘤患者進行阿霉素+IVA組和IVA組隨機對照試驗，結(jié)果得出兩組的3年的FFS結(jié)果相似，聯(lián)合組的胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性，（包括3～4級白細胞減少、貧血、血小板減少）均較標準治療組顯著增加。由此可見，在標準IVA化療中增加強化劑量阿霉素對高危非轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤患者的療效無明顯改善。IVA化療方案仍應(yīng)是歐洲局部橫紋肌肉瘤患者的標準治療方案。

6 目前我國RMS化療方案的建議

為進一步規(guī)范兒童及青少年橫紋肌肉瘤的診斷和治療，2016年中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會小兒外科學(xué)分會腫瘤組曾兩次召開研討會，在原有草案的基礎(chǔ)上，參考近年來國內(nèi)外先進治療組的研究進展，鄭重推薦新版中國兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議（CCCG-RMS-2016）[15]。

對于低風(fēng)險組胚胎型RMS的患者：根據(jù)COG-STS（國際軟組織肉瘤委員會）的D9602-A方案，長春新堿和放線菌素D兩藥聯(lián)合化療45周的方案（不加環(huán)磷酰胺）在國際上逐漸得到認可，五年無進展生存率為89%。在經(jīng)典VAC方案上，減少CTX的劑量強度，縮短總治療時間以減少毒性。

對于中危組RMS患者：在VAC基礎(chǔ)上加入伊立替康，聯(lián)合長春新堿，主要用于放療期間。雖未能證實伊立替康較其他藥物更有效，但可能減低其他化療藥物累積量而減低毒副作用[16]。

對于高危組RMS患者：前12周化療以VAC為主，放療期間應(yīng)用VI（長春新堿+伊立替康），提高局部治療效果。后42周聯(lián)合VDC（長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺）和IE（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）以鞏固化療，全部化療在54周完成，總療程超過12個可考慮個體化調(diào)整方案，化療12周后評估[17]，若效果不佳則考慮干細胞移植。

7 靶向治療的探索

目前對RMS包括手術(shù)、化療和放療的多模式管理，除了幾種RMS亞群治療效果欠佳外，許多RMS患者還存在長期藥物毒副作用的問題，這突出了患者對新型毒性更低，療效可預(yù)測的藥物的需求。

靶向治療已成為橫紋肌肉瘤研究的熱點[18]。美國佛羅里達工農(nóng)大學(xué)近年發(fā)現(xiàn)一種促癌基因——孤核受體NR4A1[19]。該基因在ARMS和ERMS中都有過表達，通過調(diào)控促癌通路，結(jié)合和滅活p53，激活mTOR，在癌細胞增殖中發(fā)揮著重要作用。因此，NR4A1拮抗劑代表了一種基于機制的單獨或聯(lián)合治療本病的新方法，后續(xù)研究成果仍在關(guān)注中。

此外，大約80%的ARMS為PAX3/7-FOXO1融合基因陽性，因而可以作為免疫抗癌治療的靶點。然而，這種融合蛋白的直接靶向被證明是困難的，針對這種致癌驅(qū)動因子調(diào)控的靶向通路或蛋白的多項研究應(yīng)運而生。在這方面，靶向RTKs，下游蛋白，Hedgehog信號通路、DDR、細胞周期蛋白和表觀基因組顯示出良好的前景。另外，使用小分子IAP拮抗劑、死亡誘導(dǎo)配體、重建pannexin通道的表達和活性、免疫療法參與凋亡通路，都將有望改善RMS患者的預(yù)后[20]。特別是在多數(shù)情況下，與低劑量化療實現(xiàn)協(xié)同作用，可降低患者的不良事件。

但是RMS的發(fā)生率遠低于成人常見的腫瘤，制藥公司對PAX3/7-FOXO1抑制劑的研發(fā)，沒有太多的財務(wù)動機來投入市場。另外，對RMS使用疫苗的研究結(jié)果也有些令人失望。使用含有樹突狀細胞（樹突狀細胞中含有從ARMS特異性易位斷點提取的肽） 聯(lián)合淋巴細胞自體輸注和重組人白介素2的疫苗治療后，ARMS患者的5年總體生存率僅略有提高，還可能帶來外周血中細胞毒性和殘留骨病的風(fēng)險。目前熱門的免疫治療和病毒治療腫瘤仍處于動物模型階段。

8 小結(jié)與展望

盡管RMS相當罕見，但通過國內(nèi)外多中心協(xié)作，診斷標準、治療方案和手段、評估標準正逐漸得到共識。2013年，由中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會批準，成立我國首個RMS協(xié)作組，這將大大增加臨床研究的樣本病例數(shù)。各家大型教學(xué)醫(yī)院之間通過整合優(yōu)勢資源，加強合作交流，將共同推進RMS的研究。此外，在日常臨床診療中，我們要重視RMS個體化差異與化療療效的關(guān)系，不斷總結(jié)治療過程中的異質(zhì)性，同時加快針對RMS表觀遺傳和基因通路藥物的研發(fā)，為我國廣大RMS患兒帶來福音。

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