徐行亮

摘 要：隨著貿(mào)易全球化進(jìn)程發(fā)展、原料藥生產(chǎn)成本逐漸下降，藥品制造過程中所涉及工藝路線、原輔料、溶劑等將直接影響藥物制造的原輔料成本。進(jìn)入新世紀(jì)后，工業(yè)化進(jìn)程加快，我國生態(tài)環(huán)境的不斷惡化，在一定程度上限制化工制藥企業(yè)的發(fā)展。對(duì)于企業(yè)在面臨環(huán)保和利潤時(shí)，在藥物制造過程工藝路線和原料都有嚴(yán)格的相關(guān)GMP法規(guī)要求，變動(dòng)的難度較大，時(shí)間較長，對(duì)于企業(yè)快速減低成本存在一定難度，現(xiàn)需要從溶劑一次性使用，逐漸優(yōu)化為重復(fù)使用，從而降低制藥過程的成本，解決環(huán)境問題，從而企業(yè)利潤和長期面臨的環(huán)境問題得以解決。本文從制藥的GMP法規(guī)、溶劑回收工藝、設(shè)備等對(duì)其進(jìn)行分析，并探索原料藥行業(yè)溶劑回收使用流程和工藝技術(shù)。

關(guān)鍵詞：回收溶劑;法規(guī);回收工藝;設(shè)備選擇

原料藥生產(chǎn)企業(yè)如果需要使用回收溶劑，從最初的法規(guī)信息的學(xué)習(xí)、熟悉應(yīng)用，實(shí)施過程的回收溶劑質(zhì)量研究、根據(jù)產(chǎn)品的工藝特點(diǎn)需要確定回收溶劑哪些屬性需要控制（通過風(fēng)險(xiǎn)分析的方法）、確定回收溶劑工藝方法、持續(xù)能力、設(shè)備選擇、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、回收溶劑被到原料藥生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證等，從質(zhì)量角度梳理出簡要的流程，從計(jì)劃到最終的被使用整個(gè)實(shí)施過程需要多方面的考慮，才可以達(dá)到最終的使用目的、降低生產(chǎn)成本，從而避免出現(xiàn)大量廢棄溶劑難處理、以及環(huán)保問題。

1 相關(guān)法規(guī)對(duì)回收溶劑使用的要求

綜觀原料藥的相關(guān)法規(guī)，WHOGMP、歐盟GMP、cGMP均可以使用回收溶劑，要求均按照ICHQ7制定，其要求基本相同，甚至從環(huán)保和經(jīng)濟(jì)角度支持回收溶劑的使用。中國GMP進(jìn)行了適當(dāng)?shù)男薷模煌?，?duì)具體操作要求進(jìn)行細(xì)化。按照法規(guī)要求，原料藥生產(chǎn)一定是可以使用回收溶劑。

2 回收溶劑質(zhì)量研究

對(duì)回收溶劑的雜質(zhì)組成進(jìn)行了系統(tǒng)研究，首先需要對(duì)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生待回收溶劑的步驟進(jìn)行分析，包括本步驟的使用原料中殘留的溶劑、反應(yīng)過程有可能合成的雜質(zhì)、有機(jī)物降解產(chǎn)生雜質(zhì)、使用新鮮溶劑含有雜質(zhì)等，另外還需要考慮非本步驟的情況，如設(shè)備進(jìn)行不同步驟生產(chǎn)時(shí)殘留溶劑、或設(shè)備共用真空、放空等情況是否污染該步驟溶劑。對(duì)所有組成分析清楚后，可以考慮使用何種分析放進(jìn)行檢測，對(duì)各組成雜質(zhì)建立了相應(yīng)的檢測方法（HPLC、GC、紅外、外觀、不揮發(fā)物、易揮發(fā)的無機(jī)鹽等），還可以進(jìn)行回收溶劑與新購溶劑的雜質(zhì)對(duì)比，最終得到系統(tǒng)的研究，有益于后期的風(fēng)險(xiǎn)分析、正式生產(chǎn)時(shí)異常情況可以進(jìn)行快速原因分析，并得到解決。

3 回收溶劑風(fēng)險(xiǎn)分析

在回收溶劑被生產(chǎn)使用時(shí)應(yīng)評(píng)估回收溶劑的使用風(fēng)險(xiǎn)，首先應(yīng)從對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響來判定溶劑的回收操作是否為關(guān)鍵步驟，回收溶劑對(duì)產(chǎn)品的雜質(zhì)分布的影響，通常應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行考慮：①待回收溶劑的雜質(zhì)情況;②待回收溶劑是來自產(chǎn)品的哪個(gè)幾個(gè)工序步驟、以及被使用的生產(chǎn)工序;③回收溶劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響;④產(chǎn)品目前定位情況;⑤回收溶劑工藝穩(wěn)定性;⑥是否得到官方許可。

回收溶劑一般不建議使用到其他產(chǎn)品工序中，除非得到相應(yīng)的充分研究，足以證明對(duì)其他產(chǎn)品質(zhì)量不影響。

4 回收溶劑工藝選擇

在之前的風(fēng)險(xiǎn)分析和雜質(zhì)研究的基礎(chǔ)上，確定需要控制的項(xiàng)目后，才可以確定各雜質(zhì)的去除方法，一般通過以下方法進(jìn)行選擇：①除水分的方法較多，如干燥、蒸餾（精餾、超重力、精餾等）、分子篩、膜滲透等，另外還需要考慮最終回收溶劑的水分要求;②除不揮發(fā)性的鹽或有機(jī)物，可以選擇具有蒸發(fā)功能的回收工藝即可;③對(duì)于與有效成分難分離的雜質(zhì)，需要考慮使用精餾（共沸、差壓、萃取等）、超重力、膜滲透的方法;④易揮發(fā)物的有機(jī)物或鹽，需要考慮前級(jí)處理，如硼酸可以使用液堿中和后再進(jìn)行精餾;薄荷醇易升華可以考慮增加分離級(jí)數(shù)進(jìn)行分離;⑤復(fù)雜的體系可能需要多個(gè)步驟才能實(shí)現(xiàn)分離，比如蒸發(fā)與精餾、精餾與膜滲透進(jìn)行聯(lián)合使用。

5 回收溶劑設(shè)備選擇

5.1 膜設(shè)備

使用滲透汽化膜分離技術(shù)進(jìn)行有機(jī)物脫水方法或除雜，可代替代傳統(tǒng)的分離方法，如蒸餾、萃取、吸附、精餾等。滲透膜一般可以使用高分子聚合物或無機(jī)材料，就可分為有機(jī)膜和無機(jī)膜。有機(jī)膜與無機(jī)膜相比，因制作難度低，材質(zhì)來源較廣，現(xiàn)早已被應(yīng)用，其單位膜面積的成本較低，具有一定的優(yōu)勢(shì)，但是因有機(jī)材質(zhì)的特殊性，導(dǎo)致其耐酸堿性較差。最近幾年，無機(jī)膜發(fā)展較快，但是無機(jī)膜的制造成本依然較高，但其具有一定的耐酸堿、耐高溫、機(jī)械強(qiáng)度較高、通量較大等優(yōu)點(diǎn)不斷的被市場接受。

目前膜行業(yè)發(fā)展較快，規(guī)模大的膜制造廠家已經(jīng)具備生產(chǎn)、缺陷檢驗(yàn)、測試和工藝計(jì)算能力，具備相當(dāng)?shù)目煽啃?，在新環(huán)保要求下，回收溶劑使用膜設(shè)備生產(chǎn)能耗較低，但是設(shè)備一次性投入較高，選擇設(shè)備時(shí)需從長遠(yuǎn)的角度考慮，選擇合適的設(shè)備。

5.2 精餾塔

精餾塔技術(shù)發(fā)展已經(jīng)超過100年，目前已經(jīng)成為最為廣泛的分離技術(shù)，具有以下特點(diǎn)：①精餾塔流程通常較為簡單，也可以間隙操作，也可以連續(xù)操作;②不管在制藥還是化工類型的企業(yè)，精餾塔設(shè)備適用范圍廣;③可以和其他設(shè)備聯(lián)用，可以作為膜分離的前級(jí)處理;④精餾塔能耗較高，不能突破溶劑與溶劑的共沸極限，需要使用共沸精餾、差壓精餾、萃取精餾等;⑤精餾塔設(shè)備使用和維護(hù)得當(dāng)，使用壽命較長;⑤多年的發(fā)展及廣泛的使用，目前已有相當(dāng)?shù)某墒斓墓こ淘O(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)與一定的理論基礎(chǔ)研究，可以使用ASPEN或PRO II系列軟件就可以實(shí)現(xiàn)精餾工藝模擬、過程分析、設(shè)備尺寸規(guī)程確定;⑥操作過程簡易，容易工程化、自動(dòng)化，極少的自動(dòng)化投入就可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)生產(chǎn)，方便企業(yè)節(jié)省勞動(dòng)力。

因而直到現(xiàn)在，在考慮混合物溶劑分離或化工產(chǎn)品提純，精餾任然為首選的工藝方法，特別在精細(xì)化工領(lǐng)域。

5.3 超重力

從工藝技術(shù)特點(diǎn)來說，超重力的工藝原理與精餾的工藝原理相似，都是通過分離級(jí)數(shù)來實(shí)現(xiàn)，但是二者在增加分離級(jí)數(shù)的方法上存在差異，精餾塔主要通過填料的高度和其特性來增加分離塔板數(shù)，超重力則是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)鼓離心力和轉(zhuǎn)鼓內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)來增加分離塔板數(shù)，但是由于轉(zhuǎn)鼓和內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使超重力的分離塔板數(shù)限制30快板以內(nèi)，當(dāng)然超重較精餾有一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì)：效率高、能耗低;高度低、體積小，處理時(shí)間短，持液量小，抗堵能力強(qiáng);操作簡單、維護(hù)方便;投資省、管理成本低。

5.4 混合使用

從工藝選擇上我們可知，回收工藝可能是多樣聯(lián)合使用，也同樣決定設(shè)備可以多樣聯(lián)合使用，比如75%乙醇（含水25%）脫水到1%以下，如果選擇精餾工藝，就需要選擇共沸精餾，至少需要兩臺(tái)精餾塔實(shí)施，能耗較高，還會(huì)存在引入其他雜質(zhì)，原料藥生產(chǎn)不建議考慮，如果選擇精餾和膜設(shè)備聯(lián)用的方法，既不會(huì)引入雜質(zhì)，能耗較低，工藝容易操作，再如90%DMF（10%水，含有氯化鈉）脫水到0.2%以下，精餾塔可以很容易達(dá)到要求，但是氯離子對(duì)設(shè)備腐蝕比較嚴(yán)重，可以選擇蒸餾和精餾聯(lián)用，就可以很好的完成溶劑回收任務(wù)。在原料藥生產(chǎn)過程中，因工藝差異化較大，亦可以選擇與其他類型的設(shè)備聯(lián)用。

5.5 設(shè)備材質(zhì)

制藥企業(yè)的原料藥生產(chǎn)中，如果處理的溶劑或溶劑內(nèi)不含有物特殊的腐蝕性組成時(shí)，優(yōu)先考慮不銹鋼和搪玻璃材質(zhì)，特別是304，易加工、經(jīng)濟(jì)耐用、耐弱酸腐蝕、易清潔等特點(diǎn)，藥企優(yōu)先考慮的材質(zhì)，如果存在一定腐蝕性組成時(shí)可以考慮搪玻璃、316L、雙相鋼、鈦材等。如果耐腐蝕性材質(zhì)投入價(jià)格較高，可以考慮溶劑回收前使用堿調(diào)節(jié)酸堿度，如果不適合調(diào)節(jié)pH可以考慮搪玻璃設(shè)備。

6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否需要建立，不是所有回收溶劑都需要建立完成的質(zhì)量準(zhǔn)，并進(jìn)行檢測放行，完全取決于工藝風(fēng)險(xiǎn)的分析，風(fēng)險(xiǎn)較大的回收溶劑建立完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并檢測放行，如果風(fēng)險(xiǎn)較低，甚至定期抽檢即可或不檢。如果減少檢測項(xiàng)目，也是需要根據(jù)回收溶劑質(zhì)量研究和風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果確定檢測項(xiàng)目。

7 使用回收溶劑工藝驗(yàn)證

驗(yàn)證前可以借助研發(fā)實(shí)驗(yàn)，通過實(shí)驗(yàn)確定回收溶劑是否可以使用，預(yù)先確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量是否存在影響，驗(yàn)證時(shí)需要按照最差條件進(jìn)行驗(yàn)證。一般回收溶劑生產(chǎn)少量批次，并被用于工藝驗(yàn)證，對(duì)回收溶劑的工藝穩(wěn)定性研究存在一定欠缺，如果有條件可以先研究回收溶劑的工藝穩(wěn)定性，是否有雜質(zhì)富集現(xiàn)象，不具備條件時(shí)，需要定期進(jìn)行回收溶劑的質(zhì)量回顧，以確定回收溶劑是否存在工藝穩(wěn)定性問題。

8 結(jié)束語

原料藥企業(yè)生產(chǎn)過程不可避免的會(huì)面臨使用回收溶劑問題，需要從相關(guān)法規(guī)熟悉回收溶劑使用流程、選擇合適的工藝技術(shù)和設(shè)備、直到生產(chǎn)正式使用回收溶劑，才可以為企業(yè)降低生產(chǎn)成本、解決環(huán)保問題、提高產(chǎn)品競爭力。

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