李文清 宋艷萍

息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)是以異常擴張的分支狀脈絡膜血管網及其末端膨大的息肉狀脈絡膜血管病變?yōu)樾螒B(tài)學特征的疾病[1]。玻璃體內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療，可以有效地減少病灶滲漏，改善患者視力[2-3]。康柏西普是我國自主研制的新一代VEGF受體融合蛋白，其可有效減少PCV患者的滲出、出血，提高患者視力的良好臨床療效在AURORA亞組分析[4]結果中得到了充分展現(xiàn)。

吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)是診斷PCV的金標準，其可識別分支網狀血管和末端息肉樣病變[5]。然而，ICGA是一種侵入性、有創(chuàng)的檢測，并不適合作為隨訪時的首選檢查方法。光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)是一種非侵入性、無創(chuàng)的檢查，可實時反映出黃斑區(qū)的解剖結構，不僅可用于PCV的診斷，而且可對PCV引起的視網膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED)或視網膜下液體(subretinal fluid,SRF)等病理形態(tài)進行定性分析，對指導治療及評估預后有著不可代替的作用。

目前，國內已有不少學者報道了康柏西普治療PCV的有效性[6-7]，但康柏西普治療PCV前后OCT各項形態(tài)學指標的變化特征，及其與視力變化量之間是否存在相關性等尚未見報道。本研究主要對上述問題進行研究，以期通過OCT檢測指標的變化來預測患者視力的變化、治療效果及預后，為臨床工作提供幫助，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為獲得本院倫理委員會批準的回顧性臨床研究。2015年8月1日至2017年1月30日在我院眼底病中心首診并接受康柏西普治療的PCV患者64例71眼，排除失訪16例20眼、合并其他眼底疾病5例6眼、依從性差未嚴格遵循3+PRN方案患者12例14眼，最后納入研究者31例31眼。其中，男19例，女12例，年齡(62.9±11.3)歲。所有患者均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、ICGA、OCT檢查。所有檢查結果均符合PCV診斷標準[8]。納入標準：(1)眼底彩色照相可見隆起的橘黃色或紅色病變；(2)ICGA檢查可見典型的息肉樣病灶，異常分支的脈絡膜血管網及血管網末梢有息肉樣擴張灶；(3)隨訪時間≥12個月。排除標準：(1)合并除糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、病理性近視、黃斑前膜或眼組織胞漿菌病等PCV外的其他眼底病變；(2)曾接受過抗VEGF、光動力療法、曲安奈德或激光光凝等治療。

1.2 方法所有患者均遵循3+PRN方案接受康柏西普治療，即每月注射1次，連續(xù)3個月，3個月后按需注射。重復注射標準參照PrONTO研究[9]：(1)OCT檢查見有持續(xù)性的或新的視網膜下液或層間液體；(2)眼底出現(xiàn)新的出血或原有病灶擴大；(3)ICGA檢查見有活動性病灶或出現(xiàn)新的病灶。注射在手術室按常規(guī)操作進行，于顳下方角膜緣后4.0 mm處鞏膜表面垂直進針，緩慢注入康柏西普(中國康弘制藥公司)0.05 mL (含康柏西普0.5 mg)，注射后，結膜囊涂妥布霉素眼膏。注射后第2天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊情況則給予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，連續(xù)3 d。

1.3 隨訪所有患者治療后每月隨訪1次，隨訪時間≥12個月，平均隨訪時間14.31個月。每月隨訪均使用與治療前相同的檢查設備和方法行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡及OCT檢查，隨訪過程中根據(jù)患者病情需要酌情行FFA或ICGA檢查。采用日本Topcon公司3D-OCT 2000對所有患者進行OCT檢查,TOPCON 3D OCT Version 8.20.003.04版軟件分析圖像。本研究采用“512×128”掃描模式，對患眼后極部行水平線性掃描，掃描深度2 mm，掃描面積6 mm×6 mm。黃斑中心凹視網膜厚度(center macular thickness,CMT)被定義為以黃斑中央凹為中心的1 mm直徑范圍內的平均視網膜厚度；總黃斑體積(total macular volume,TMV)是以黃斑中心凹為中心的6 mm直徑范圍內的總黃斑體積,由計算軟件自動獲得；PED面積(PED area,PEDA)是整個掃描區(qū)域發(fā)生PED的面積，PED體積(PED volume,PEDV)是整個掃描區(qū)域發(fā)生PED的體積，均用drusen Analysis功能測算；SRF高度(SRF height,SRFH)和PED高度(PED height,PEDH)為整個掃描區(qū)域內SRF或PED的最大高度，由2名眼科醫(yī)師分別手動測量3次取平均值。FFA及ICGA檢查均采用德國海德堡 HRA-2型造影儀進行。所有患眼均采用國際標準視力表檢測BCVA，并將結果轉換為最小分辨角對數(shù)(logMAR)視力進行記錄。對比分析治療前及治療后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月OCT測量的6項指標及l(fā)ogMAR BCVA的變化；同時以3個月為單元，對存在統(tǒng)計學差異的時間段進行l(wèi)ogMAR BCVA變化量(△logMAR BCVA)與OCT各項檢測指標的變化量(△CMT、△TMV、△SRFH、△PEDH、△PEDA、△PEDV)進行相關性分析。

2 結果

2.1 OCT檢測結果CMT、TMV、SRFH在治療后第1個月迅速下降，在治療后第3個月基本達到治療的峰值，在治療后3～12個月雖有波動，但基本平穩(wěn)?；€時，87.1%(27/31)的患眼出現(xiàn)漿液性或血性SRF；治療后3個月，74.1%(20/27)的患眼SRF完全吸收；治療后6個月和12個月，SRF完全吸收的比例分別是74.1%(20/27)與70.4%(19/27)。PEDH、PEDA、PEDV在治療后的前6個月持續(xù)下降，在治療后6～12個月雖有所波動，但基本穩(wěn)定。見圖1和表1。

治療后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月CMT、TMV、SRFH、PEDH、PEDA、PEDV均較治療前不同程度下降，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。治療后各時間點比較，治療后3個月與治療后1個月相比，各指標差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；治療后6個月與治療后3個月相比，僅PEDH、PEDA、PEDV差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；治療后9個月的形態(tài)學指標與治療后6個月相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)；治療后12個月僅SRFH與治療后9個月相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 某PCV患者玻璃體內注射康柏西普治療前后的OCT圖像。A：治療前，視網膜下液體積聚(綠色箭頭)及PED(紅色箭頭)形成；B：治療后1個月，SRF基本吸收，PED較治療前有所恢復；C：治療后3個月，PED持續(xù)恢復；D：治療后6個月，PED持續(xù)恢復；E：治療后9個月，PED與治療后6個月相比變化不大，基本穩(wěn)定；F：治療后12個月，PED基本穩(wěn)定

表1 PCV康柏西普治療前后OCT形態(tài)學指標變化

指標治療前治療后不同時間1個月3個月6個月9個月12個月F值P值CMT/μm349.68±143.21279.81±98.05229.29±73.87213.19±79.04221.19±97.56217.87±86.5419.7530.000TMV/mm38.27±1.327.61±0.917.29±0.827.31±0.767.42±0.997.34± 0.8110.4090.000SRFH/μm191.87±147.59115.61±109.6759.84±89.2758.52±81.6953.48±78.7261.77±84.9417.2730.000PEDH/μm215.03±173.38177.32±129.78143.29±110.79112.32±85.96109.00±86.17105.94±90.2213.2180.000PEDA/mm28.87±5.397.93±4.756.33±4.625.41±3.755.62± 4.195.53±3.8814.2200.000PEDV/mm31.10±1.060.78±0.710.59±0.830.34±0.290.38±0.480.36±0.4310.9720.000

2.2 BCVA治療后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月患者BCVA分別是(0.67±0.50)logMAR、(0.57±0.42)logMAR、(0.52±0.36)logMAR、(0.54±0.36)logMAR、(0.53±0.38)logMAR，與治療前BCVA(0.76±0.39)logMAR相比，除了治療后1個月差異無統(tǒng)計學意義(t=1.507,P=0.142)外,其余差異均有統(tǒng)計學意義(t=3.115、4.252、3.673、3.517，均為P<0.05)。治療后各時間點兩兩比較結果顯示，治療后1個月與治療后3個月BCVA差異有統(tǒng)計學意義(t=3.065，P<0.05)；而治療后3個月與6個月、6個月與9個月、9個月與12個月兩兩相比，BCVA差異均無統(tǒng)計學意義(t=1.499、-0.672、0.778，均為P>0.05)。

2.3 相關性分析治療前與治療后3個月的△logMAR BCVA與△CMT、△SRFH、△PEDV均呈正相關(r=0.456、0.381、0.475，P=0.010、0.034、0.007)；與△TMV、△PEDH、△PEDA均無相關性(r=0.320、0.229、0.228，P=0.079、0.215、0.218)。

3 討論

PCV好發(fā)于亞洲人群[10]，因反復的黃斑區(qū)漿液性或血性PED或視網膜神經上皮層脫離，引起光感受器損傷、視網膜萎縮及瘢痕形成，最終導致不可逆轉的視力喪失[11]。PCV的發(fā)病機制尚未明確。Dong等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在韓國人中VEGF-A基因的多樣性與PCV的發(fā)病密切相關；Matsuoka等[13]研究顯示，PCV患眼中血管內皮細胞和視網膜神經細胞高表達VEGF；Tong等[14]在PCV患者的房水中也發(fā)現(xiàn)VEGF水平的異常升高。這都為抗VEGF治療PCV提供了理論依據(jù)。多項研究[15-16]已經證實玻璃體內注射抗VEGF藥物可以減少滲出、出血，穩(wěn)定和提高PCV患者的視力。抗VEGF藥物治療PCV的原理可能是對抗PCV患者患眼房水、血管內皮細胞、視網膜色素上皮細胞及脈絡膜新生血管VEGF的高表達，從而減少由VEGF引起的血管滲漏，避免因水腫、出血、滲出造成的光感受器及組織的損傷，從而改善患者視力?？筕EGF藥物中，貝伐單抗和雷珠單抗在國外應用較早，并在多項研究報道中顯示出其可以穩(wěn)定和提高PCV患者視力的優(yōu)點[17-18]。康柏西普是我國自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，其對 VEGF-A的所有亞型、胎盤生長因子和VEGF-B都有很高的親和力[19-20]。臨床多項研究顯示[4，6-7]，康柏西普可以減少SRF，降低PEDH，有效提高PCV患者視力。本研究結果顯示，3+PRN玻璃體內注射康柏西普可以有效降低PCV患者CMT、TMV、SRFH、PED，提高患者BCVA，但SRFH比PEDH降低的更快。

本研究結果表明，康柏西普似乎可在治療早期有效降低視網膜神經上皮層間及層下液體，CMT、TMV、SRFH在治療后的1個月內均迅速下降，在治療后3個月時基本達到治療的峰值，而在治療后3～12個月雖有波動，但基本處于平穩(wěn)狀態(tài)。玻璃體內注射康柏西普在治療的早期(約3個月)可以有效地減少視網膜神經上皮層間及層下出血、滲出、水腫，其降低CMT、TMV、SRFH的作用在AURORA研究[4]及Peng等[21]的報道中已得到了證實。但值得注意的是，本研究結果顯示，治療后6個月及12個月，SRF的完全吸收率分別是74.1%、70.4%，與第3個月74.1%相比，并沒有很大的提高；也就是說，SRF的完全吸收率在治療后3個月基本達到峰值，若在連續(xù)治療3個月后SRF吸收仍不完全，則在3個月后被完全吸收的幾率大大降低，這與以往的一些研究報道[21]結果趨勢相似。本研究我們還發(fā)現(xiàn)，在最初3次連續(xù)注射康柏西普治療后SRF完全吸收的患者，在隨訪期間出現(xiàn)SRF持續(xù)存在的比例較小。Ersoy等[22]曾報道，若在治療的初期SRF對抗VEGF藥物敏感，則患者后期SRF復發(fā)或者持續(xù)存在的比例較小。我們猜測，SRF持續(xù)存在可能與視網膜色素上皮外屏障功能的破壞或泵功能受損有關，盡管定期行抗VEGF治療，SRF仍不能被完全吸收。

與既往的很多報道不同，為了更全面地觀察抗VEGF藥物對PED的治療效果，除了PEDH這個一維的指標外，本研究納入了PEDA、PEDV這兩個二維和三維的指標，分別從高度、面積、體積3個不同方面治療前后的對比來觀察康柏西普治療PCV后對PED的影響。本研究結果顯示，PEDH、PEDA、PEDV在治療的前6個月持續(xù)下降。與SRF相比，PED的變化相對較慢。Michels等[23]和Freeman等[24]也曾報道，大多數(shù)PED對抗VEGF治療的反應較差，且視網膜內液及SRF的吸收比PED恢復快。有研究發(fā)現(xiàn)，PED通常需要延長抗VEGF治療周期以獲得最佳反應[25]；而另一項研究發(fā)現(xiàn)，注射抗VEGF藥物頻率是唯一發(fā)現(xiàn)對PEDH有顯著影響的變量，注射頻率越高，PEDH和PED直徑越小[26]。這也說明了相對視網膜層間液體及SRF，PED對抗VEGF的反應慢，且需要的治療周期更長。

本研究結果顯示，康柏西普可以有效地提高PCV患者視力。治療后1個月，BCVA雖有所改善，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后3個月，BCVA改善明顯；治療后6個月BCVA仍有改善，但與治療后3個月相比差異無統(tǒng)計學意義；治療后6～12個月BCVA稍有波動，但基本穩(wěn)定。從形態(tài)學及功能學指標可見，抗VEGF藥物在治療的前3個月可以有效地減少視網膜內液及SRF，降低CMT、TMV、SRFH，避免由于長期的出血、水腫、滲出造成的視網膜感光細胞的損傷，提高BCVA；這也是推薦PCV起始連續(xù)3個月、每月注射1次治療的原因所在，同時也強調了前3個月規(guī)律連續(xù)治療的重要性。

為了探索OCT形態(tài)學指標的變化是否與患者的視力提高存在相關性，本研究以3個月為單位，對視力存在統(tǒng)計學差異的時間段的6項形態(tài)學指標的變化量與BCVA的變化量進行相關性分析。結果顯示，治療前與治療后3個月的△logMAR BCVA與△CMT、△SRFH、△PEDV呈正相關，說明在治療的前3個月視網膜內液和SRF的吸收及PED的恢復與BCVA有關。這可能因為玻璃體內注射康柏西普可以阻止新生血管的生長，減少滲出、出血，減輕水腫，有效避免由PCV 引起的漿液性或血性SRF、PED及視網膜組織的水腫而導致的含鐵血紅素對光感受器的毒性刺激、造成光感受器損傷及RPE退化變性，從而穩(wěn)定或提高視力[27-28]。BCVA改善與中央視網膜厚度減少、視網膜內液和SRF的消退顯著相關在Bolz等[29]的研究中也得到了證實。PED是PCV的一種臨床特征，然而，PED對PCV視力預后的影響仍存在爭議。Freeman等[24]認為，SRF的吸收和視力改善之間沒有關系。當然，在已報道PED與視力改善的相關性分析中，絕大多數(shù)采用的都是PEDH這項指標。同樣地，本研究結果PEDH的變化與BCVA的變化并沒有顯示存在相關性，但與PEDV變化相關，可能原因為高度、面積并不能完整地表示整個PED病灶的大小，而體積這個三維指標可以完整地描述整個病灶的大小。且既往研究中，多對治療前與該臨床研究結束的時間段(多為6個月或12個月)進行視力變量與形態(tài)學變量之間的分析，而本研究為了體現(xiàn)出在BCVA提高最明顯的時間段相對應的形態(tài)學指標所發(fā)揮的作用，選取了以3個月為單元進行比較分析。當然，這項結論還需要進一步前瞻性的研究來證實。

本研究結果表明，3+PRN玻璃體內注射康柏西普可以有效地改善PCV患者的黃斑形態(tài)及功能,在治療的前3個月可以有效地減少視網膜層間液體及SRF，改善BCVA，但PED的恢復比視網膜內液及SRF吸收慢，多在6個月后；且治療前與治療后3個月的△CMT、△SRFH、△PEDV與△logMAR BCVA呈正相關，一定程度上可以反映前3個月患者視力的恢復情況。但本研究也有一些局限性，如樣本量較小、隨訪時間較短等，結論還需要進一步大樣本、多中心、長期隨訪的前瞻性研究來驗證。