龐佳歡 夏親華

摘要 目的：探討活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的療效及對體液免疫因子的影響。方法：選取2017年6—12月南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者90例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組45例。對照組采用孕三烯酮膠囊口服治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療，持續(xù)治療6個(gè)月。觀察2組患者臨床療效、血液流變學(xué)指標(biāo)以及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）和補(bǔ)體（C3）水平。結(jié)果：觀察組治療后中醫(yī)證候積分（6.05±2.21）分和痛經(jīng)癥狀評分（3.81±1.03）分下降大于比對照組[（7.56±2.57）分，（4.56±1.27）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)和紅細(xì)胞聚集指數(shù)各指標(biāo)均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組IgA（1.38±0.16）g/L、IgG（4.89±0.56）g/L、IgM（1.14±0.18）g/L和C3（1.35±0.22）g/L均較治療前下降，且下降程度較對照組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組的治療有效率高達(dá)93.75%，而對照組僅為79.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療子宮內(nèi)膜異位癥可有效緩解患者癥狀，調(diào)節(jié)體液免疫，效果顯著。

關(guān)鍵詞 活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法;子宮內(nèi)膜異位癥;中醫(yī)藥療法;體液免疫;免疫球蛋白;補(bǔ)體;痛經(jīng)癥狀;血液流變學(xué)

Abstract Objective：To investigate the therapeutic effects of the method of activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass in treating endometriosis，and observe its effects on humoral immune factors.Methods：A total of 90 patients with endometriosis admitted to The First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine from June to December 2017 were selected and randomly divided into an observation group and a control group，with 45 cases in each group.The control group was treated with gestrinone capsules orally.On the basis of this，the observation group was given activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass，and continued treatment for 6 months.The clinical efficacy，hemorheological index as well as immunoglobulin（IgA，IgG，IgM）and complement（C3）levels of the 2 groups were observed.Results：After treatment，the scores of TCM symptom scores（6.05±2.21）and dysmenorrhea symptom scores（3.81±1.03）in the observation group were significantly decreased than those in the control group [（7.56±2.57），（4.56±1.27）]（P<0.05）; the whole blood high-viscosity，whole blood low-cut viscosity，plasma specific viscosity，erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）; IgA（1.38±0.16）g/L，IgG（4.89±0.56）g/L，IgM（1.14±0.18）g/L and C3（1.35±0.22）g/L in the observation group decreased when compared with that before treatment，and the degree of decline was significantly higher than the control group（P<0.05）; the total effective rate of the observation group was as high as 93.75%，while the control group was only 79.17%.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The treatment of endometriosis with the method of activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass can effectively alleviate the symptoms of patients and regulate humoral immunity.The effect is significant and it is worth further promotion and application.

Key Words Method of activating blood circulation，resolving blood stasis，softening and resolving hard mass; Endometriosis; Traditional Chinese medicine therapy; Humoral immunity; Immunoglobulin; Complement; Dysmenorrhea symptoms; Blood rheology

中圖分類號：R289.5;R711.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.034

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMT）是有生長活性的內(nèi)膜細(xì)胞出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位而形成的一種病癥，患者以持續(xù)性下腹痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常、慢性盆腔疼痛和性交疼痛為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者會導(dǎo)致女性不孕不育[1]。EMT多發(fā)于育齡期婦女，可達(dá)25%[2]，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)多項(xiàng)不同地區(qū)的育齡夫婦不孕不育癥調(diào)查報(bào)告顯示，EMT是引起育齡期夫婦不孕不育的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3-5]。因而尋找有效的EMT治療方案是多數(shù)患者的迫切需求，也是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)?，F(xiàn)臨床上治療EMT多以藥物和手術(shù)為主，但大多治愈率低，且藥物不良反應(yīng)多、術(shù)后仍存在高復(fù)發(fā)率[6]。近年來，隨著中醫(yī)藥學(xué)以及中西醫(yī)結(jié)合臨床研究的發(fā)展，中醫(yī)藥療法在多種疾病的臨床實(shí)踐中均展現(xiàn)出優(yōu)越性。EMT屬中醫(yī)學(xué)“痛經(jīng)”“癥瘕積聚”范疇[7]，《諸病源侯論》曾曰“婦人月水來腹痛者，由勞傷血?dú)?，以致體虛，受風(fēng)冷之氣，客于胞絡(luò)，損沖任之脈，手太陽、少陰之經(jīng)”。韓冰教授曾提出“氣、血、痰”立論[8]，EMT的主要病因歸咎于血瘀，擬定“活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)”為EMT的治療大法，溫經(jīng)活血止痛，促使異位包塊等內(nèi)瘀血溶解消散。本研究探討活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法用于EMT治療的臨床療效并觀察對體液免疫因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6—12月南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院收治的EMT患者90例作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，每組45例，其中治療期間對照組脫落3例，觀察組脫落2例。對照組年齡22～40歲，平均年齡（29.30±2.57）歲;病程2～5年，平均病程（3.52±0.54）年。觀察組年齡23～40歲，平均年齡（29.78±2.13）歲;病程2～6年，平均病程（3.68±0.38）年。2組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會（倫理審批號：20170922）認(rèn)證并批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：癥狀與體征：1）月經(jīng)失調(diào);2）繼發(fā)性漸進(jìn)性痛經(jīng);3）急性持續(xù)性下腹痛;4）慢性盆腔痛;5）深部性交痛;3）有不孕史。婦科檢查可見子宮位后傾，盆腔粘連，附件部位可觸及包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：以血清中CA125≥35 U/mL為陽性標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合抗子宮內(nèi)膜抗體檢查。癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及與其他輔助檢測手段聯(lián)合應(yīng)用，即可確定診斷EMT。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的氣滯血瘀型[10]，證候特點(diǎn)為腹部脹痛、經(jīng)行不暢，經(jīng)前乳房脹痛，兩脅脹痛，舌紫暗或有瘀點(diǎn)，脈弦或弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）均符合EMT西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡20～45歲;3）近2個(gè)月未接受中藥或激素治療者;4）對本研究知情，并簽署同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者;2）血液系統(tǒng)疾病者;3）對本研究藥物過敏者;4）不能配合治療者;5）有精神病史者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）未完成6個(gè)月治療者;2）未完成本臨床試驗(yàn)要求的所有臨床評價(jià)指標(biāo)觀察者;3）誤納者;4）研究者認(rèn)為其他應(yīng)該被剔除者。

1.6 治療方法 對照組采用孕三烯酮膠囊（北京紫竹藥業(yè)有限公司批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19980020），口服，2.5 mg/次，2次/周，持續(xù)治療6個(gè)月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療，方藥組成：鬼箭羽10 g、貫眾15 g、海藻10 g、昆布10 g、皂角刺6 g、夏枯草10 g、當(dāng)歸10 g、生山楂10 g、地鱉蟲10 g、黨參10 g、炙黃芪10 g、茯苓10 g。月經(jīng)量較少者加川芎、桃仁各10 g;月經(jīng)量過多者加三七10 g;腹痛加劇者加益母草20 g、延胡索10 g;盆腔包塊者加路路通15 g、穿山甲10 g。常規(guī)水煎，200 mL/劑，每日1劑，分早晚餐后頓服，28 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療6個(gè)月。所用中藥均來源于本院藥劑科，并由藥劑科人員完成煎制。

1.7 觀察指標(biāo) 1）觀察中醫(yī)證候積分和痛經(jīng)癥狀評分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。中醫(yī)證候中主癥包括：非經(jīng)期下腹墜痛、性交痛等，從無到有按照發(fā)作程度計(jì)0～6分，次癥包括：月經(jīng)血塊、經(jīng)行不暢、腰膝酸軟、倦怠乏力等，從無到有按照發(fā)作程度計(jì)0～4分。痛經(jīng)癥狀評分包括：腹痛（從輕度到重度按照疼痛程度計(jì)0～5分），休克2分，四肢厥冷1分，坐臥不寧1分，腰膝酸痛0.5分，惡心嘔吐0.5分，影響工作學(xué)習(xí)0.5分。2）采用HT-100全自動血流變分析儀檢測患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，各項(xiàng)指標(biāo)均嚴(yán)格按照說明書要求操作。3）體液免疫因子觀察：免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）及補(bǔ)體（C3），治療前后空腹抽靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測試劑及試劑盒（由Sigma公司提供），并嚴(yán)格按照廠家說明進(jìn)行。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：痛經(jīng)、盆腔痛等癥狀完全消失，盆腔無包塊;顯效：痛經(jīng)、盆腔痛等癥狀明顯減輕，盆腔包塊形態(tài)或觸痛明顯變小;有效：痛經(jīng)、盆腔痛等癥狀有所減輕，盆腔包塊有所減小或無增大;無效：各臨床癥狀無改善甚至加重，盆腔包塊增大、變硬、觸痛加重。治療有效率=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn);計(jì)量資料以百分率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候積分和痛經(jīng)癥狀評分比較 ?治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分和痛經(jīng)癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后均下降，且觀察組治療后的中醫(yī)證候積分和痛經(jīng)癥狀評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 2組患者治療后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者體液免疫因子水平比較 2組患者治療后IgA、IgG、IgM和C3均下降，且觀察組下降程度較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效及不良反應(yīng)比較 治療期間2組患者無明顯不良反應(yīng)。觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

EMT是一種以痛經(jīng)、盆腔疼痛和不孕為特點(diǎn)的慢性病，此病雖屬良性疾病，但具有增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移等行為，多發(fā)生于盆腔、腹膜及卵巢，可引起廣泛而致密的粘連，導(dǎo)致內(nèi)分泌和卵巢功能異常[11]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，79%的EMT發(fā)生于25～45歲的育齡婦女中，其中生育少、生育晚婦女的發(fā)病率明顯更高[12]。由于多數(shù)育齡期患者需保留子宮和卵巢，因而臨床多行保守手術(shù)治療，但術(shù)后機(jī)體損傷大，且復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[13]，故需采用藥物輔助治療。孕三烯酮是治療EMT常用藥，作用于下丘腦、垂體、卵巢軸各環(huán)節(jié)，形成低雌激素和孕激素環(huán)境，可抑制異位內(nèi)膜的增生[14]。西醫(yī)治療雖具有一定的療效，但藥物不良反應(yīng)大，遠(yuǎn)期療效不佳，因而EMT中醫(yī)藥療法已成為重要的科研課題。

中醫(yī)學(xué)中未見EMT病名的記載，但據(jù)其主要臨床癥狀和體征表現(xiàn)，可歸為“痛經(jīng)、癥瘕（實(shí)性及囊性包塊）、不孕”等病癥范疇。中醫(yī)文獻(xiàn)中可找到與EMT病癥相似的記載，如東漢張仲景所創(chuàng)《金匱要略》中記載“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛”，《證治要訣·婦人門·經(jīng)事不調(diào)》中曰“經(jīng)事來而腹痛，不來腹亦痛，皆血不調(diào)故也”，均與EMT中的腹痛癥狀相似。EMT辨證屬氣滯血瘀，治宜活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，明代張介賓《景岳全書·經(jīng)痛論外方》已給出相應(yīng)方藥。瘀血阻滯是EMT的基本病機(jī)，離經(jīng)之血瘀積下焦，氣血失暢以致蘊(yùn)結(jié)，瘀血凝滯不通則經(jīng)期腹痛，胞宮藏瀉失常以致月經(jīng)過多，瘀血于臟腑經(jīng)絡(luò)凝滯可形成癥瘕，故從“活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)”著手，溫通經(jīng)脈、理氣活血，以治其本。

本研究中觀察組治療后的中醫(yī)證候積分和痛經(jīng)癥狀評分均顯著低于對照組，且觀察組治療后的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)均較對照組低，提示采用活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療EMT，可顯著改善患者中醫(yī)證候，并緩解痛經(jīng)癥狀，改善機(jī)體的血循環(huán)障礙，與相關(guān)報(bào)道相符[15]。方中鬼箭羽可行血通經(jīng)、散瘀止痛，貫眾可治崩中帶下，血?dú)饷浲?，海藻、昆布等可軟?jiān)散結(jié)，川芎、當(dāng)歸等補(bǔ)血活血，延胡索等理氣止痛?，F(xiàn)代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽應(yīng)用于血瘀證模型大鼠中可降低全血黏度，發(fā)揮破血藥之功效[16]。高脂血癥動物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)川芎對血小板聚集性有顯著抑制作用[17]，延胡索可提高縮宮素痛經(jīng)模型動物中β-內(nèi)啡肽（β-EP）、前列腺素E2（PGE2）水平[18]，發(fā)揮化瘀鎮(zhèn)痛作用。諸藥配伍動靜結(jié)合，共奏溫陽散寒、理氣消痰、氣血調(diào)和之功[19]。

EMT病因較為復(fù)雜，普遍認(rèn)為由免疫、遺傳和內(nèi)分泌等多種因素協(xié)同作用而致，患者存在全身或局部的細(xì)胞及體液免疫功能缺陷，內(nèi)膜細(xì)胞侵入腹膜表面細(xì)胞層，引起周圍炎性細(xì)胞聚集，并在各種細(xì)胞因子、激素和酶的作用下，導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞增殖及異位病灶的形成[20]。B細(xì)胞為介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞，可產(chǎn)生免疫球蛋白，包括IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5類，其中IgG和IgM具有重要生物效應(yīng)。體液免疫的另一重要組成即為補(bǔ)體分子，其中是C3含量最高，參與炎性反應(yīng)并調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能。Osuga等[21]指出，EMT患者中存在B淋巴細(xì)胞活性異常及淋巴細(xì)胞浸潤，且在子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)自身抗體和補(bǔ)體C3的沉積，Riccio等[22]報(bào)道EMT患者的血清和腹腔液中IgA、IgM和補(bǔ)體C3水平顯著高于健康人群，由此表明EMT與體液免疫因子介導(dǎo)的免疫機(jī)制存在一定的聯(lián)系。本研究中，治療后觀察組IgA、IgG、IgM和C3水平顯著低于對照組，提示活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法對EMT的免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，與相關(guān)報(bào)道相同[23]。曹立幸等[24]將活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法應(yīng)用于EMT動物模型，模型組IgG、IgA、IgM明顯高于健康組，經(jīng)活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法（婦痛寧）處理后，其血清中IgG、IgA、IgM均降至正常水平。活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法可能通過抑制活性異常的體液免疫應(yīng)答，降低血清中IgM和補(bǔ)體C3的水平，調(diào)節(jié)機(jī)體對異位內(nèi)膜種植的排斥異常，抑制異位內(nèi)膜種植、增生和出血，從而緩解癥狀。本研究中，觀察組臨床治療有效率顯著高于對照組，且無不良反應(yīng)，說明應(yīng)用活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療EMT可優(yōu)化療效，并具有一定的安全性。

近年來關(guān)于活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療EMT的藥理研究取得了一些進(jìn)展，張彥華等[25]進(jìn)行家兔實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療后血漿黏度、低切全血黏度及血細(xì)胞比容等指標(biāo)均顯著降低，杜文霞等[26]臨床研究發(fā)現(xiàn)，降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3，MMP-9，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，提示血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法可通過改善免疫和血瘀情況來發(fā)揮作用。

綜上所述，本研究通過活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法治療子宮內(nèi)膜異位癥患者療效顯著，可通過體液免疫途徑調(diào)節(jié)EMT患者的免疫紊亂，改善體征，緩解EMT癥狀，為EMT的中醫(yī)治療提供了新的線索和依據(jù)。

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（2018-10-17收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）