張祖輔 孫發(fā)

摘要：化學(xué)制品與人們生活息息先關(guān)，長(zhǎng)期與人接觸后逐漸出現(xiàn)生殖系統(tǒng)相關(guān)的畸形。近些年研究發(fā)現(xiàn)人們?cè)诮佑|農(nóng)藥、工業(yè)化合物后子代畸形率增加并且出現(xiàn)相關(guān)個(gè)體的生殖損傷。尋找有效預(yù)防措施，降低畸形率，提高生活質(zhì)量已成為迫切需要。

關(guān)鍵詞：農(nóng)藥;生殖系統(tǒng)損傷;工業(yè)化合物;

生殖毒性常見(jiàn)的有陰莖畸形、睪丸畸形、尿道下裂等，從而影響繁殖能力，甚至累及后代。雄性生殖毒性主要表現(xiàn)為內(nèi)在或外在因素對(duì)睪丸和精子的結(jié)構(gòu)損傷和功能影響.隨著生殖毒性相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，相關(guān)研究證實(shí)，雄性生殖毒性的發(fā)生及發(fā)展既受經(jīng)典遺傳因素調(diào)控，又受環(huán)境因素影響。化學(xué)制品與人生活息息相關(guān)與其他因素相比為接觸最多的影響因素。本文就常見(jiàn)農(nóng)藥及工業(yè)化合物對(duì)生殖系統(tǒng)的影響進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)物質(zhì)的分類

化學(xué)物質(zhì)是指任何有特定分子標(biāo)識(shí)的有機(jī)物質(zhì)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，它是能干擾體內(nèi)天然激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、利用，它們表現(xiàn)出擬天然激素或抗天然激素的作用，與機(jī)體正常激素發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)或拮抗作用，致使機(jī)體內(nèi)分泌出現(xiàn)異常，從而產(chǎn)生可逆性或不可逆性生物學(xué)效應(yīng)，引起結(jié)構(gòu)或功能的變化。

化學(xué)物質(zhì)總體可分為兩大類：農(nóng)業(yè)類、工業(yè)化合物類。農(nóng)業(yè)類常見(jiàn)包括除草劑、殺蟲(chóng)劑等;工業(yè)化合物類常見(jiàn)的包括樹(shù)脂原料及增塑劑、工業(yè)副產(chǎn)品等。

2.農(nóng)藥類

目前，人工合成的化學(xué)農(nóng)藥約500余種，這些農(nóng)藥的廣泛使用，不僅造成環(huán)境的嚴(yán)重污染，同時(shí)對(duì)人體健康造成危害。環(huán)境中大量的殘留農(nóng)藥可通過(guò)食物鏈經(jīng)生物富集作用，最終進(jìn)入人體從而影響神經(jīng)系統(tǒng)，破壞肝臟功能，造成生理障礙，影響生殖系統(tǒng)，產(chǎn)生畸形怪胎[26]。

2.1除蟲(chóng)劑

2.1.1有機(jī)磷農(nóng)藥 常見(jiàn)的農(nóng)藥如樂(lè)果、殺螟硫磷、敵百蟲(chóng)及敵敵畏等。早期研究表明，DDV可使新生雄性仔鼠睪丸Leydig cell數(shù)量降低及滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少，可能使其合成雄激素的功能降低[1]，影響小鼠精子畸形率并可引起雄性小鼠生殖細(xì)胞的遺傳損傷，導(dǎo)致生殖毒性效應(yīng)[2]。長(zhǎng)期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥會(huì)影響人體正常生殖功能，引起生殖相關(guān)功能障礙，增加不孕風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)男性而言，主要影響其精子質(zhì)量，降低精子受精能力，氰戊菊酯暴露人群中，Clock基因遺傳多態(tài)性可增加男性不育風(fēng)險(xiǎn)，并與原發(fā)性男性不育之間存在交互作用[3]。近些年Miyake M等研究發(fā)現(xiàn)殺螟硫磷及其主要代謝產(chǎn)物3-甲基-4-硝基苯酚可誘導(dǎo)附睪管上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)空泡化和精囊中粘膜褶皺及上皮乳頭狀瘤病的增生。

2.1.2擬除蟲(chóng)菊脂類農(nóng)藥? 一種人工合成農(nóng)藥（醚菊酯、芐氯菊酯、丙烯菊酯、溴氰菊酯等）具有高效、低毒和廣譜等特性，被廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥具有潛在的雄性生殖毒性，溴氰菊酯可通過(guò)提高AR磷酸化水平來(lái)抑制AR的活性，導(dǎo)致大鼠睪丸組織損傷及生精能力下降。表現(xiàn)為干擾生殖激素水平、誘發(fā)精子畸形、損害睪丸組織、導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡等。丙烯菊酯在精子發(fā)生和類固醇生成中引起一些重要基因（Scf，c-Kit，StAR，3β-HSD等）的表達(dá)下調(diào)從而影響精子發(fā)生和精子功能[4]。近些年研究數(shù)據(jù)表明氰戊菊酯通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)Ca2 +和節(jié)律基因（Bmal1，Rev-Erbα，Rorα）以及TM3細(xì)胞中StAR mRNA表達(dá)的途徑抑制睪酮合成[5]。

2.1.3有機(jī)氯農(nóng)藥類 使用最早、應(yīng)用最廣的殺蟲(chóng)劑為DDT和六六六。DDT的代謝產(chǎn)物主要是DDE和DDD。研究表明DDE是一種環(huán)境雌激素，可模擬雌激素效應(yīng)從而干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常功能，可模仿雌激素效應(yīng)，造成對(duì)健康特別是生殖功能的影響。早期研究發(fā)現(xiàn)，DDT的生殖毒性主要是與雄激素受體的相互作用來(lái)拮抗雄激素，從而干擾正常的生殖、發(fā)育. Prasad等連續(xù)120經(jīng)皮給予六六六研究對(duì)大鼠睪丸和精子的毒性表現(xiàn)。結(jié)果表明，HCH通過(guò)真皮途徑暴露可導(dǎo)致標(biāo)記物睪丸酶活性的改變，從而提示長(zhǎng)期暴露于該農(nóng)藥下會(huì)對(duì)男性生殖功能產(chǎn)生不利影響[6]。近年研究殘留農(nóng)藥對(duì)孕婦的影響發(fā)現(xiàn)有機(jī)氯農(nóng)藥體內(nèi)代謝產(chǎn)物具有干擾內(nèi)分泌功能，產(chǎn)生生殖和發(fā)育毒性作用，表現(xiàn)為擬雌激素作用為主。

2.2? 除草劑

2.2.1三氮苯類除草劑? 生活中運(yùn)用、接觸最多的為阿特拉津（ATR）、特丁津等，其中ATR是目前世界范圍內(nèi)運(yùn)用最廣的一種除草劑之一。在Fischer大鼠中研究了ATR暴露會(huì)引起睪丸精子、附睪精子運(yùn)動(dòng)能力減弱以及附睪中α-葡萄糖苷酶活性的影響的降低。Barakat 等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ATR通過(guò)對(duì)影響內(nèi)固醇的生成而引起成年大鼠睪丸結(jié)構(gòu)和功能得改變是不可逆的[7]。吳意光等人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATR為200mg/kg劑量下可使SD大鼠子鼠出現(xiàn)尿道下裂并有肛門生殖距的縮短，從而得出ATR是對(duì)SD大鼠的一種胚胎致畸物。除此之外，Linlin Sai等研究首次證明ATR可以通過(guò)調(diào)節(jié)非洲爪蟾中功能基因的長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）的表達(dá)來(lái)引起睪丸變性。

2.2.2酰胺類除草劑? 丁草胺、乙草胺及草甘膦是我國(guó)生產(chǎn)最多的除草劑[8]。Swan SH等人通過(guò)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)人長(zhǎng)期與乙草胺接觸會(huì)引起睪丸損傷，引起精子數(shù)量減少以及出現(xiàn)排放障礙并且還會(huì)出現(xiàn)輸精管猥瑣與退化[9]。孫雪照等流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)職業(yè)性接觸乙草胺的農(nóng)藥廠工人的精子總數(shù)及活動(dòng)能力明顯下降，精子畸形率明顯增加，從而影響生殖功能。

2.2.3有機(jī)磷除草劑? 運(yùn)用較多的是草甘膦、草硫磷、草銨膦等。趙文紅等研究發(fā)現(xiàn)隨著草甘膦實(shí)驗(yàn)量的增加對(duì)小鼠sertoli細(xì)胞的毒性也隨之增加且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞增殖，同時(shí)能抑制ABP和波形蛋白mRNA的表達(dá)。

3.工業(yè)化合物類

3.1鄰苯二甲酸脂類 屬于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物中較常見(jiàn)的一種，作為增塑劑被廣泛應(yīng)用，可干擾人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)兒童性腺發(fā)育產(chǎn)生危害，導(dǎo)致包括尿道下裂在內(nèi)的生殖畸形發(fā)生，目前研究主要集中于嚙齒類動(dòng)物尿道下裂模型的建立。研究結(jié)果表明，鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)具有抗雄激素作用，可導(dǎo)致生物繁殖能力下降和生殖器官畸型。Kim等利用抗雄激素藥物氟他胺與DBP干預(yù)懷孕的SD大鼠，發(fā)現(xiàn)兩者皆可顯著增加尿道下裂的發(fā)生率，特別是DBP高劑量組[10]。對(duì)睪丸的毒性可能與其對(duì)Leydig細(xì)胞的損害有關(guān)，F(xiàn)oster等研究發(fā)現(xiàn)，在雄鼠胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期接受DBP、DEHP、BBP等物質(zhì)的干擾，在發(fā)現(xiàn)Leydig細(xì)胞數(shù)量明顯增加的同時(shí)還可造成睪丸內(nèi)睪酮水平下降及生殖畸形。近些年研究還發(fā)現(xiàn)，DEHP和丁草胺可能通過(guò)boule基因的表達(dá)阻止減數(shù)分裂而抑制雄性鱒魚(yú)精子發(fā)生的進(jìn)程Barakat R等研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前接觸與環(huán)境相關(guān)的鄰苯二甲酸酯混合物會(huì)干擾子代成年雄性小鼠睪丸類固醇生成，從而對(duì)繁殖產(chǎn)生終身影響。

3.2多溴聯(lián)苯醚 目前共有209種同系物，是一類持久性的有機(jī)污染物，在環(huán)境中非常穩(wěn)定，難于降解并具高親脂性，水溶性低，有生物積累性并沿著食物鏈富集。研究表明，PBDES能夠通過(guò)飲食、呼吸及母乳等進(jìn)入人體，并發(fā)生蓄積，而且同時(shí)高溴聯(lián)苯醚會(huì)在體內(nèi)代謝為低溴聯(lián)苯醚而產(chǎn)生神經(jīng)毒性、致癌性、免疫毒性和生殖毒性。另外有研究報(bào)道如果孕婦生活半徑3公里范圍內(nèi)有較多的工業(yè)區(qū)、焚化爐和廢物區(qū)，尿道下裂出現(xiàn)的概率會(huì)增加。

3.3多氯聯(lián)苯 多氯聯(lián)苯（PCBs）是一類廣泛運(yùn)用的持久性有機(jī)污染物。它極難溶于水而易溶于脂肪和有機(jī)溶劑，并且極難分解，污染大氣、水、土壤后，通過(guò)食物鏈的傳遞，富集于生物體內(nèi)，因而能夠在生物體脂肪中大量富集。在最初研究中發(fā)現(xiàn)，不育男性精子活動(dòng)度下降的相關(guān)性與其中PCBs含量的增加有關(guān)。近些年大量流行病學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出的研究結(jié)論主要是PCBs的影響集中于出生前或哺乳期暴露對(duì)雄性子代精子質(zhì)量、精子活動(dòng)度、生殖能力等[11]。

4結(jié)語(yǔ)

常見(jiàn)的化學(xué)物質(zhì)常歸為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，其對(duì)人類生存環(huán)境和生殖健康造成的影響是值得重視的，目前很多結(jié)論來(lái)自于以大鼠為主的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，因倫理等問(wèn)題，以人為對(duì)象的研究報(bào)道較少，還沒(méi)系統(tǒng)和深人討論對(duì)人造成的影響。應(yīng)該擬定以哺乳類實(shí)驗(yàn)為主的相關(guān)研究計(jì)劃探索其對(duì)人體生殖發(fā)育健康造成的影響，還可利用流行病學(xué)調(diào)查揭示EEDs與人群生殖健康之間的聯(lián)系，從而有依據(jù)制定相關(guān)法規(guī)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)策，達(dá)到保護(hù)生殖功能免受損害的作用。EEDs引起生殖毒性，引起后代的生殖發(fā)育畸形大量增加，目前已成為一個(gè)全球性的問(wèn)題，闡明其影響機(jī)制、尋找有效的預(yù)防措施，提高出生人口質(zhì)量，降低生殖畸形的發(fā)生率，對(duì)社會(huì)的健康發(fā)展具有重要意義。

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