吳逢波 吳斌 孫聞續(xù) 徐珽

中圖分類(lèi)號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）17-2384-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.16

摘 要 目的：歸納、總結(jié)阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，探討阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的經(jīng)濟(jì)性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Web of Science、維普網(wǎng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)，中文檢索詞包括“阿達(dá)木單抗”“修美樂(lè)”“強(qiáng)直性脊柱炎”“成本效果”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)”“成本效用”“成本效益”等;英文檢索詞包括“Adalimumab”“Humira”“Ankylosing spondylitis”“AS”“Cost effectiveness”“Pharmaceutical economic evaluation”“Pharmacoeconomics”“Cost utility”“Cost efficacy”等，語(yǔ)言限中、英文，檢索時(shí)限均從2002年1月至2019年5月，收集阿達(dá)木單抗與傳統(tǒng)治療對(duì)比、阿達(dá)木單抗與其他生物制劑對(duì)比治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，包括成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析。對(duì)納入研究的發(fā)表國(guó)家、研究方法、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果等進(jìn)行歸納、總結(jié)。結(jié)果：共納入6篇文獻(xiàn)，涉及6項(xiàng)研究，文獻(xiàn)主要分布在英國(guó)、加拿大、荷蘭，最常用的研究方法是Markov模型。阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)比傳統(tǒng)治療在英國(guó)的增量-成本效果比為19 275～26 556英鎊，具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。阿達(dá)木單抗與其他生物制劑的對(duì)比結(jié)果在不同研究中存在差異。結(jié)論：在英國(guó)，阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)比傳統(tǒng)治療具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究尚缺乏，亟待開(kāi)展相關(guān)研究。

關(guān)鍵詞 阿達(dá)木單抗;強(qiáng)直性脊柱炎;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);成本-效果

Pharmacoeconomic Literature Research Status of Adalimumab in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

WU Fengbo，WU Bin，SUN Wenxu，XU Ting（Dept. of Clinical Pharmacy， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To collect and summarize the pharmacoeconomic studies of adalimumab in the treatment of ankylosing spondylitis， and to explore the economics of adamumab in the treatment of ankylosing spondylitis. METHODS：Retrieved from Medline， Embase， Web of Science， VIP， CJFD and Wanfang databases， Chinese search terms included “adalimumab” “humira” “ankylosing spondylitis” “cost effectiveness” “pharmacoeconomic evaluation” “cost utility” “cost efficacy” etc. English search terms included “Adalimumab” “Humira” “Ankylosing spondylitis” “AS” “Cost effectiveness” “Pharmaceutical economic evaluation” “Pharmacoeconomics” “Cost utility” “Cost efficacy”， etc. The language is Chinese or English.The retrieval time was from January 2002 to May 2019. The pharmacoeconomic studies of adalimumab vs. traditional treatment，adalimumab vs. other biological agents in the treatment of ankylosing spondylitis were collected， including cost analysis， cost-effectiveness analysis， cost-effectiveness analysis and cost-benefit analysis.The included studies were summarized in terms of countires， research method and economic evluation results. RESULTS：Six papers were included， involving six studies. The literature was mainly distributed in the UK， Canada and the Netherlands. The Markov model was most commonly used.The incremental cost-effectiveness ratio of adalimumab in the treatment of ankylosing spondylitis was￡19 275-26 556 in UK， and adalimumab had cost-effectiveness advantage. The cost-effectiveness advantage between adalimumab and other biological agents was varied in different studies. CONCLUSIONS： Compared with conventional therapy， adalimumabhas economic advantages in the treatment of ankylosing spondylitis in UK. But there was lack of relevant research in China， which needs to be carried out urgently.

KEYWORDS ? Adalimumab; Ankylosing spondylitis; Pharmacoeconomics; Cost-effectiveness

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis）是一種與人類(lèi)白細(xì)胞抗原相關(guān)、病因不明的風(fēng)濕性疾病，表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱慢性炎癥，可侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)脊柱畸形和強(qiáng)直。該病好發(fā)于青年男性，發(fā)病率為0.1%～1%，具有發(fā)病早、病程長(zhǎng)、致殘率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[1]。

強(qiáng)直性脊柱炎的傳統(tǒng)治療藥物包括非甾類(lèi)抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕植物藥，但這些藥物的療效總體欠佳。腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）抑制劑的出現(xiàn)對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎的治療具有突破性意義，能快速緩解腰背痛及晨僵等臨床癥狀，長(zhǎng)期使用甚至可以延緩骨質(zhì)破壞，明顯改善預(yù)后[2-3]。阿達(dá)木單抗（Adalimumab）首次于2002年在美國(guó)上市，2010年在我國(guó)上市，是TNF-α抑制劑的代表性藥物，屬于人源化單克隆抗體，能阻斷TNF-α的炎癥反應(yīng)，治療強(qiáng)直性脊柱炎效果良好[3]。但由于阿達(dá)木單抗價(jià)格昂貴，且通常需要較長(zhǎng)用藥時(shí)間，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，限制了其臨床使用。

目前國(guó)際上已有數(shù)篇關(guān)于阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究發(fā)表，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究尚缺。為了解阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的有效性和經(jīng)濟(jì)性，本研究通過(guò)歸納、總結(jié)阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究現(xiàn)狀，比較不同研究的異同，以期為我國(guó)開(kāi)展此類(lèi)研究和管理部門(mén)制定相關(guān)衛(wèi)生決策提供循證依據(jù)，促進(jìn)合理用藥。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Web of Science、維普網(wǎng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均從2002年1月至2019年5月，語(yǔ)言限中、英文。中文檢索詞包括：“阿達(dá)木單抗”“修美樂(lè)”“強(qiáng)直性脊柱炎”“成本效果”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)”“成本效用”“成本效益”等;英文檢索詞包括：“Adalimumab”“Humira”“Ankylosing spondylitis”“AS”“Cost effectiveness”“Pharmaceutical economic evaluation”“Pharmacoeconomics”“Cost utility”“Cost efficacy”等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入阿達(dá)木單抗與傳統(tǒng)治療對(duì)比、阿達(dá)木單抗與其他生物制劑對(duì)比治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，包括成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析的相關(guān)研究。排除非強(qiáng)直性脊柱炎患者、不包含阿達(dá)木單抗治療的研究、非人體研究、非經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，以及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料不完整、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。對(duì)納入研究的發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國(guó)家、研究角度、研究對(duì)象、研究?jī)?nèi)容、給藥方法等進(jìn)行歸納、總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出112篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)閱讀文題、摘要及全文后，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)6篇，涉及研究6項(xiàng)[4-9]，篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 研究角度

研究角度在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中具有重要作用。不同的研究目的需要采用不同的研究角度，研究角度不同，成本、效益、效果、效用等的測(cè)量和估算范圍都會(huì)有所差異。本研究納入研究的主要研究角度包括醫(yī)療保健系統(tǒng)、國(guó)民健康服務(wù)（National health service，NHS）、個(gè)個(gè)人和社會(huì)福利等。

2.3 研究對(duì)象和給藥方案

從研究對(duì)象來(lái)看，6項(xiàng)研究[4-9]均納入活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎患者，即Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）≥4 cm、疼痛視覺(jué)模擬量表（VAS）≥4 cm。從給藥方案來(lái)看，6項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)研究[5-9]含阿達(dá)木單抗與其他生物制劑治療的對(duì)比，有3項(xiàng)研究[4-6]含阿達(dá)木單抗與傳統(tǒng)治療方案的對(duì)比。其中Botteman MF等[4]試驗(yàn)組為阿達(dá)木單抗，對(duì)照組為傳統(tǒng)治療方案;Armstrong N等[5]試驗(yàn)組為戈利木單抗，對(duì)照組分別為阿達(dá)木單抗、依那西普和傳統(tǒng)治療方案;Borse RH等[6]試驗(yàn)組為戈利木單抗，對(duì)照組分別為阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、英夫利西單抗和傳統(tǒng)治療方案;Emery P、Goeree R、Purmonen T等[7-9]試驗(yàn)組均為蘇金單抗，對(duì)照組均分別為阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利西單抗和傳統(tǒng)治療方案。

2.4 發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國(guó)家和貼現(xiàn)率

本研究納入的6 項(xiàng)研究[4-9]從表發(fā)時(shí)間來(lái)看有12年的跨度，即2007-2019 年，最早的研究是Botteman MF等[4]于2007年發(fā)表的;從發(fā)表國(guó)家來(lái)看，涉及英國(guó)的研究4項(xiàng)[4-7]、加拿大1項(xiàng)[8]、芬蘭1項(xiàng)[9]。不同的研究采用的貼現(xiàn)率也不盡相同，分別在1.5%～3.5%之間。

2.5 研究方法

本研究納入的6項(xiàng)研究[4-9]主要采用了Markov模型、微觀模擬模型和決策樹(shù)模型，其中Markov 模型應(yīng)用最多，有5項(xiàng)[5-9]，通過(guò)設(shè)定Markov狀態(tài)、模型結(jié)構(gòu)、循環(huán)周期、終止條件等，對(duì)阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.6 研究結(jié)論

在阿達(dá)木單抗與傳統(tǒng)治療對(duì)比的研究中，Botteman MF、Borse RH等[4，6]明確指出阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)比傳統(tǒng)治療具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，而Armstrong N等[5]沒(méi)有指出阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)比傳統(tǒng)治療具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。在阿達(dá)木單抗與其他生物制劑對(duì)比的研究中，Borse RH、Emery P、Purmonen T等[6-7，9]明確指出阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)比依那西普具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，Emery P等[7]明確指出阿達(dá)木單抗對(duì)比戈利木單抗具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，其余對(duì)比均不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。各研究從治療過(guò)程中疾病的進(jìn)展情況、不同的給藥劑量、不同的時(shí)間限制等方面對(duì)結(jié)果進(jìn)行了敏感性分析，分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果無(wú)差異。

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種累及中軸骨的自身免疫性疾病，其特征在于中軸脊柱的炎性反應(yīng)和新骨形成，造成脊柱、骶髂關(guān)節(jié)和（或） 外周關(guān)節(jié)的進(jìn)行性和不可逆性結(jié)構(gòu)損傷，及可能的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)脊柱畸形和強(qiáng)直[10]。該病好發(fā)于青壯年男性，起病隱匿，病程遷延，致殘率高，目前缺乏特效的治療方法，患者常因疼痛、功能活動(dòng)受限以及逐漸發(fā)展的脊柱關(guān)節(jié)畸形嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

強(qiáng)直性脊柱炎尚無(wú)根治方法，主要是緩解疼痛、僵硬和疲勞，同時(shí)維持良好的姿勢(shì)及良好的生理和心理功能。強(qiáng)直性脊柱炎的藥物治療主要包括非甾體抗炎藥、TNF-α抑制劑、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕植物藥，目前，國(guó)際上推薦持續(xù)處于疾病活動(dòng)期的患者應(yīng)盡早使用TNF-α抑制劑治療，能夠明顯改善強(qiáng)直性脊柱炎的預(yù)后[11]，但是部分患者應(yīng)用后并不能有效控制，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]，這限制了TNF-α抑制劑的廣泛應(yīng)用。阿達(dá)木單抗是TNF-α抑制劑中的代表性藥物，但由于阿達(dá)木單抗費(fèi)用高昂，對(duì)治療成本提出了很大的挑戰(zhàn)，也影響臨床和衛(wèi)生決策的制定。因此阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎，不僅需要關(guān)注其療效和安全性，尤其需要關(guān)注其經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題。

本研究納入6項(xiàng)研究，僅有1項(xiàng)研究的試驗(yàn)組是阿達(dá)木單抗，其他5項(xiàng)研究阿達(dá)木單抗都是作為對(duì)照組，因此阿達(dá)木單抗與其他治療的對(duì)比需要進(jìn)行間接比較，可能存在一定偏倚;不同研究的模型類(lèi)型、模擬時(shí)間、模擬周期、貼現(xiàn)率、成本、效果、效益和效用等評(píng)價(jià)指標(biāo)的不同，均能導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異;有4項(xiàng)研究[6-9]得到了企業(yè)基金支持，研究結(jié)果也可能受到影響。鑒于以上的不確定因素，綜合各文獻(xiàn)研究結(jié)果，本項(xiàng)研究表明阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)比傳統(tǒng)治療具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，與其他生物制劑的對(duì)比結(jié)果尚不完全明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。我國(guó)目前尚無(wú)關(guān)于阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，期待我國(guó)盡快開(kāi)展強(qiáng)直性脊柱炎疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查和相關(guān)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以獲得更加直觀的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，為促進(jìn)臨床合理用藥和制定符合國(guó)情的衛(wèi)生決策提供參考依據(jù)。

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（收稿日期：2019-06-18 修回日期：2019-08-05）

（編輯：鄒麗娟）