呂鵬 趙歡 李蕊白 潘一鳴 韓麗珍 張雅月 侯麗

摘要? 目的：評(píng)價(jià)老年急性髓系白血病（AML）（非M3）圍誘導(dǎo)化療期聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液對(duì)消化道不良反應(yīng)及生命質(zhì)量的影響。方法：選取2009年1月至2016年1月東直門(mén)醫(yī)院老年AML住院患者140例，根據(jù)住院期間有無(wú)聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液分為聯(lián)合觀察組及單純觀察組。共檢索出符合納排標(biāo)準(zhǔn)的老年AML（非M3）患者55例。單純觀察組23例，其中初診初治8例，復(fù)發(fā)難治15例;聯(lián)合觀察組32例，其中初診初治10例，復(fù)發(fā)難治22例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。結(jié)果：2組病例Ⅰ、Ⅱ度口腔反應(yīng)及口腔不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.7%、17.4%、39.1%（單純觀察組），0%、3.1%、3.1%（聯(lián)合觀察組），單純觀察組Ⅰ、Ⅱ度口腔反應(yīng)及口腔不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于聯(lián)合觀察組（ P =0.001<0.01）;在胃腸道反應(yīng)方面，單純觀察組發(fā)生Ⅱ、Ⅲ度反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.5%、13%、43.5%，高于聯(lián)合觀察組的12.5%、9.4%、34.4%，在減少胃腸道反應(yīng)方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;1個(gè)療程后KPS評(píng)分在改善、穩(wěn)定及有效率分別為12.5%、75%、87.5%（聯(lián)合觀察組）、0%、65.2%、65.2%（單純觀察組），聯(lián)合觀察組優(yōu)于單純觀察組（ P <0.05）。結(jié)論：老年AML（非M3）患者圍誘導(dǎo)化療期聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液能降低患者口腔毒性反應(yīng)分度及發(fā)生率，具有降低胃腸道不良反應(yīng)趨勢(shì)，主要體現(xiàn)在復(fù)發(fā)難治患者;改善患者1個(gè)誘導(dǎo)療程后的生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞? 老年人;急性髓系白血病;康萊特注射液;生命質(zhì)量;不良反應(yīng);化療;消化道;回顧性臨床研究

Effects of Kanglaite Injection in Period of Peri-induction Chemotherapy on Gastrointestinal Reactions and Life Quality of the Aged with Acute Myeloid Leukemia （M3 excluded）

Lyu Peng，Zhao Huan，Li Ruibai，Pan Yiming，Han Lizhen，Zhang Yayue，Hou Li

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective： To evaluate gastrointestinal reactions and changes of life quality in the aged patients with acute myeloid leukemia （AML） （M3 excluded） undergoing induction chemotherapy combined with Kanglaite Injection. Methods： A retrospective clinical study was performed.A total of 140 aged patients with AML admitted to Dongzhimen Hospital from January 2009 to January 2016 were screened and divided into two groups：those who received Kanglaite Injections were categorized into the combined treatment group，while those who did not were placed in the simple treatment group. Results： A total of 55 aged patients with AML （M3 excluded） were eligible for inclusion according to clinical study criteria，among which 23 were placed in the simple treatment group，and 32 were placed in the Kanglaite Injection （combined treatment） group.In the combined treatment group，10 were diagnosed as AML for the first time，while 22 were relapsed cases; in the simple treatment group，8 were diagnosed as AML for the first time，while 15 were relapsed cases.The differences in distribution were not statistically significant （ P >0.05）.Occurrence of grade I oral reaction，grade II oral reaction，and oral adverse reaction was 21.7%，17.4%，and 39.1% respectively in the simple treatment group，which was significantly higher than 0%，3.1%，and 3.1% in the combined treatment group （ P =0.001<0.01）.In regards to gastrointestinal reactions，occurrence of grade II reaction，grade III reaction，and adverse reaction was 30.5%，13.0%，and 43.5% respectively in the simple treatment group，which was higher than 12.5%，9.4%，and 34.4% in the combined treatment group，but the results were not statistically significant （ P >0.05）.After one course of induction chemotherapy combined with Kanglaite Injection for elderly AML （M3 excluded） patients，the KPS scores of improving，stabilizing and effective rates were 12.5%，75.0% and 87.5% respectively in the simple treatment group，and were 0%，65.2% and 65.2% respectively in the combined treatment group.Induction chemotherapy combined with Kanglaite Injection was significantly effective in improving quality of life （ P <0.05）. Conclusion： The results of this study indicate that induction chemotherapy combined with Kanglaite Injection has the following effects for elderly AML （M3 excluded） patients：improving oral toxic reactions and degrees，reducing gastrointestinal reactions，especially for relapsed patients，and improving life quality after 1 course of induced chemotherapy.

Key Words? Elderly patients; Acute myeloid leukemia; Kanglaite Injection; Life quality; Toxic reaction; Chemotherapy; Digestive tract; Retrospective clinical study

中圖分類號(hào)：R289.5;R733.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.035

急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是造血系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，以克隆性增殖異常分化的惡性細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓、血液及其他組織為特點(diǎn)[1]，中位發(fā)病年齡為67歲，60歲以上的老年AML是AML的主體，54%的AML患者年齡>65歲[2]。老年AML臨床上常合并較多的基礎(chǔ)疾病，臟器儲(chǔ)備功能降低，對(duì)治療相關(guān)毒性耐受較差，早期病死率較高[3]，目前主要采用化療、去甲基化治療及最佳支持治療等治療方案，治療反應(yīng)差。如何減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)、提高患者用藥依從性及降低治療相關(guān)病死率是順利完成AML誘導(dǎo)治療的關(guān)鍵。本研究通過(guò)回顧分析2009年1月至2016年1月東直門(mén)醫(yī)院55例住院患者病歷資料，評(píng)價(jià)圍誘導(dǎo)化療期聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液對(duì)老年AML（非M3）患者消化道不良反應(yīng)及生命質(zhì)量的影響，以期為臨床合理用藥積累一定數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月至2016年1月東直門(mén)醫(yī)院住院患者病例，根據(jù)住院期間有無(wú)聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液分為聯(lián)合觀察組及單純觀察組。檢索出140例老年急性白血病患者病例，最終篩選出符合臨床研究方案中納排標(biāo)準(zhǔn)的老年AML（非M3）患者55例。其中，單純化療觀察組23例，化療聯(lián)合康萊特注射液組（聯(lián)合觀察組）32例。單純觀察組中男11例，女12例;聯(lián)合觀察組中男23例，女9例;中位年齡分別為67歲（單純觀察組）、68歲（聯(lián)合觀察組），2組性別及年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。單純觀察組與聯(lián)合觀察組均以M2型為主，其次是M4、M5型;聯(lián)合觀察組初診初治10例，復(fù)發(fā)難治22例，復(fù)發(fā)難治占比68.7%;單純觀察組初診初治8例，復(fù)發(fā)難治15例，復(fù)發(fā)難治占比65.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。2組病例治療前在骨髓原始細(xì)胞、外周血象及感染情況、心肝腎功能及消化道基礎(chǔ)疾病方面，KPS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：DZMEC-KY-2016-118）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[4]。復(fù)發(fā)/難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)公布的《AML（復(fù)發(fā)/難治性）中國(guó)診療指南》：CR后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞大于5%（排除其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）或出現(xiàn)髓外白血病細(xì)胞浸潤(rùn);已獲得細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)CR的患者在出現(xiàn)CR前的特征性異常。難治性AML：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程后仍未獲得CR;第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)（早期復(fù)發(fā)）者;第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā)（晚期復(fù)發(fā)），經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者;出現(xiàn)2次或2次以上復(fù)發(fā)者;髓外白血病持續(xù)存在。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

2009年1月1日至2016年1月1日期間住院患者;年齡≥60歲;明確診斷為急性髓系白血?。ǚ荕3）患者;初診初治或復(fù)發(fā)難治;住院期間接受誘導(dǎo)化療;接受誘導(dǎo)化療并聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液病例，康萊特注射液連續(xù)使用需≥7 d。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn);合并嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎等嚴(yán)重疾患及精神病患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)法判定療效或資料不全患者。

1.6 治療方法

1.6.1 化療方案 在回顧性研究病例中，各病例化療方案不盡一致，主要分為3大類：1）蒽環(huán)類藥物、高三彬酯堿、米托蒽醌、依托泊苷聯(lián)合阿糖胞苷的兩藥方案;2）預(yù)激方案;3）單藥化療。兩藥方案中，以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷的“3+7”方案為主;預(yù)激方案中包括CAG、地西他濱+CAG、CHAG、FLAG，其中以CAG為主;單藥化療包括阿糖胞苷、地西他濱、依托泊苷等?？傮w上，單純觀察組與聯(lián)合觀察組誘導(dǎo)化療方案均以兩藥方案為主，其次是預(yù)激方案，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;在初診初治病例中，誘導(dǎo)化療方案均以兩藥方案為主，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;在復(fù)發(fā)難治病例中，誘導(dǎo)化療方案均以預(yù)激方案為主，其次是兩藥方案，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。

1.6.2 康萊特注射液使用 聯(lián)合觀察組康萊特注射液使用方法：200 mL，1次/d，靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用≥7 d。

1.6.3 支持治療 2組病例住院期間均采取了規(guī)范的支持治療方案。

1.7 觀察指標(biāo)

消化道（口腔、胃腸道）毒性反應(yīng)及分級(jí);生命質(zhì)量評(píng)分（KPS評(píng)分）。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

消化道毒性反應(yīng)按照（美國(guó)）國(guó)立癌癥研究院（NCI）均制定了抗癌藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

生命質(zhì)量采用卡諾夫斯基評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS評(píng)分）。評(píng)價(jià)KPS療效根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)，以KPS評(píng)分無(wú)變化判定療效級(jí)別為穩(wěn)定，以KPS評(píng)分增加10分判定療效級(jí)別為改善，以KPS評(píng)分減少10分判定療效級(jí)別為降低。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。雙向無(wú)序行乘列表用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的單向有序行乘列表用等級(jí)資料非參數(shù)檢驗(yàn);以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組消化道反應(yīng)比較 本研究中，1個(gè)療程后，Ⅰ、Ⅱ度口腔反應(yīng)及口腔不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.7%、17.4%、39.1%（單純觀察組），0%、3.1%、3.1%（聯(lián)合觀察組），單純觀察組Ⅰ、Ⅱ度口腔反應(yīng)及口腔不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于聯(lián)合觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P =0.001<0.05）。單純觀察組發(fā)生Ⅱ、Ⅲ度胃腸道不良反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.5%、13%、43.5%，高于聯(lián)合觀察組的12.5%、9.4%、34.4%，具有降低胃腸道毒性反應(yīng)作用趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。見(jiàn)表1、表2。

2.2 2組KPS評(píng)分比較 2組病例在改善、穩(wěn)定及有效率分別為12.5%、75%、87.5%（聯(lián)合觀察組）、0%、65.2%、65.2%（單純觀察組），聯(lián)合觀察組高于單純觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。進(jìn)一步分層分析，在初診初治病例中，2組病例在改善、穩(wěn)定及有效率分別為20.0%、40.0%、60.0%（聯(lián)合觀察組）、0%、37.5%、37.5%（單純觀察組），聯(lián)合觀察組高于單純觀察組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。復(fù)發(fā)難治病例中，2組病例在改善、穩(wěn)定及有效率分別為9.1%、90.9%、100%（聯(lián)合觀察組）、0%、80.0%、80.0%（單純觀察組），聯(lián)合觀察組優(yōu)于單純觀察組（ P <0.05）。見(jiàn)表3、表4。

3 討論

老年AML是AML的主體，隨著我國(guó)逐步步入老齡化社會(huì)階段，AML發(fā)病率呈逐步上升的趨勢(shì)。老年AML對(duì)治療反應(yīng)差，易轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)發(fā)難治患者，本研究55例老年AML患者中，復(fù)發(fā)難治患者占67%;且老年AML患者存在骨髓抑制后再生恢復(fù)能力低弱，正常生理功能下降，治療相關(guān)毒性增加，對(duì)化療不良反應(yīng)耐受性差等特點(diǎn)，治療相關(guān)發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)高于年輕患者[3]。國(guó)外報(bào)道，至少1/3以上老年患者合并心、肝、腎等重要臟器疾病[3]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道HD-Ara C的非血液學(xué)毒性方面，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率50%，肝功能損害發(fā)生率21%[5]，治療相關(guān)不良反應(yīng)降低了患者的用藥依從性。提高生命質(zhì)量是腫瘤整體治療不可分割的重要組成部分，第18屆NCCN年會(huì)首次頒布《NCCN腫瘤臨床實(shí)踐的生存指南》，旨在提高腫瘤患者生命質(zhì)量，癌癥生存者的生命質(zhì)量逐漸受到重視。減輕化療藥物不良反應(yīng)及提高患者生命質(zhì)量是臨床工作中的重點(diǎn)。

AML圍誘導(dǎo)化療期聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥在減輕化療相關(guān)毒性反應(yīng)方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)[6-7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為化療藥作為大毒之品，在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時(shí)，也加重了正氣的耗損，尤其是對(duì)脾胃的損傷最為直接和嚴(yán)重[8-9]。有70% ～80%的患者在化療過(guò)程中有不同程度的惡心與嘔吐[10-11]?？等R特注射液作為健脾利濕代表藥物薏苡仁的提取物，在治療化療相關(guān)性消化道反應(yīng)臨床實(shí)踐中顯示出一定療效。本研究55例老年AML患者，經(jīng)過(guò)1個(gè)療程誘導(dǎo)治療，單純觀察組Ⅰ、Ⅱ度口腔反應(yīng)及口腔不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于聯(lián)合觀察組。胃腸道反應(yīng)方面，高炳華等[12]研究證實(shí)化療聯(lián)合康萊特注射液能減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中單純觀察組發(fā)生Ⅱ、Ⅱ度胃腸道不良反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率高于聯(lián)合觀察組，具有降低胃腸道不良反應(yīng)作用趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。初步顯示老年AML（非M3）患者圍誘導(dǎo)化療期聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液能降低患者口腔不良反應(yīng)分度及發(fā)生率;具有降低胃腸道不良反應(yīng)作用。

目前對(duì)腫瘤患者生命質(zhì)量的評(píng)分體系主要有KPS評(píng)分表、Barthel指數(shù)量表、QLQ-C30量表及FLIC等量表。本研究中，1個(gè)療程后KPS評(píng)分在改善、穩(wěn)定及有效率，聯(lián)合觀察組優(yōu)于單純觀察組（ P <0.05）。進(jìn)一步分層分析，在初診初治病例中，2組病例在改善、穩(wěn)定及有效率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。復(fù)發(fā)難治病例中，2組病例在改善、穩(wěn)定及有效率聯(lián)合觀察組優(yōu)于單純觀察組（ P <0.05）。初步表明圍誘導(dǎo)化療期聯(lián)合應(yīng)用康萊特注射液能明顯提高老年AML（非M3）患者生命質(zhì)量，特別是復(fù)發(fā)難治患者。

但本研究采用回顧性的臨床研究方法，資料準(zhǔn)確性受所研究病歷記錄影響，樣本量較少，造成研究結(jié)果可能會(huì)有偏倚，日后應(yīng)針對(duì)以上不足，開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照的、前瞻性的臨床研究，進(jìn)一步明確康萊特注射液在白血病臨床治療中的優(yōu)勢(shì)。

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