劉黎明 馮雨薇 趙康 戴丹 胡東輝

摘要? 目的：分析健脾生血片治療肝硬化脾功能亢進(jìn)臨床療效。方法：選取2013年1月至2016年10月湖北省第三人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科門診及病房收治的肝硬化伴脾功能亢進(jìn)患者160例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組80例。對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)肝、抗纖維化治療;觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用健脾生血片口服，療程為8周。觀察2組患者治療前后臨床癥狀體征（鼻衄/齒衄、乏力、納呆、腹脹、大便情況、蜘蛛痣），白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）、紅細(xì)胞（RBC）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT），肝臟實(shí)時(shí)彈性成像肝纖維化指數(shù)（LFI）、吲哚氰綠（ICG）試驗(yàn)、Child-Pugh肝功能分級(jí)、脾臟彩超各項(xiàng)指標(biāo)變化，進(jìn)一步對(duì)觀察組不同中醫(yī)證型治療前后的血常規(guī)做對(duì)比分析。結(jié)果：觀察組治療前后WBC、PLT、RBC計(jì)數(shù)比較，以及2組治療后WBC、PLT、RBC計(jì)數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。2組治療后，ALT、TBiL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），ALB、PT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），LFI、ICG15、Child-Pugh分級(jí)評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），門脈內(nèi)經(jīng)、脾臟長(zhǎng)度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），2組脾臟厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。觀察組不同中醫(yī)證型治療前后WBC、PLT、RBC比較，濕熱藴結(jié)型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），其余5型差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05， P <0.01），其中脾腎陽(yáng)虛、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)型尤為明顯。結(jié)論：健脾生血片可以明顯改善肝硬化脾功能亢進(jìn)患者乏力、納差、腹脹、鼻衄/齒衄等癥狀，改善肝臟合成代謝功能，尤其適用脾腎陽(yáng)虛、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)型肝硬化患者，值得臨床推廣運(yùn)用。

關(guān)鍵詞? 健脾生血片;肝硬化;脾功能亢進(jìn);護(hù)肝;抗纖維化;分級(jí)評(píng)分;肝功能

Clinical Study of Jianpi Shengxue Tablet in Treatment of Cirrhosis with Hypersplenism

Li Ming，F(xiàn)eng Yuwei，Zhao Kang，Dai Dan，Hu Donghui

（Department of Hepatology，the Third People′s Hospital of Hubei Province，Wuhan 430032，China）

Abstract Objective： To analyze the clinical efficacy of Jianpi Shengxue Tablet in the treatment of hypersplenism due to cirrhosis. Methods： From January 2013 to October 2016，a total of 160 patients with liver cirrhosis and hypersplenism admitted to the outpatient department and ward of Hepatology Department of the Third People′s Hospital of Hubei Province were randomly divided into control group and observation group.The control group was treated with routine liver protection and anti-fibrosis，and the observation group was treated with Jianpi Shengxue Tablets on the basis of routine treatment for 8 weeks.The clinical symptoms and signs like epistaxis or odontorrhagia，asthenia，anorexia，abdominal distension，stool condition，spider mite，white blood cell （WBC），platelet （PLT），red blood cell （RBC），serum alanine aminotransferase （ALT），serum total bilirubin （TBiL），albumin （ALB），prothrombin time （PT），liver real-time elastography liver fibrosis index （LFI），indocyanine green （ICG） test，Child-Pugh liver function classification，changes of spleen color ultrasound before and after treatment were observed in the two groups.The blood routine of the observation group before and after treatment with different TCM syndrome types were further compared and analyzed. Results： WBC，PLT，RBC count in the observation group before and after treatment and after treatment in both groups had statistical significance （ P <0.05）.There was no significant difference in ALT and TBiL between the two groups after treatment （ P >0.05），and there was a significant difference in ALB and PT between the two groups after treatment （ P <0.05）.There were significant differences in LFI，ICG15，and Child-Pugh classification scores between the two groups after treatment （ P <0.05）.There was no significant difference in the inner diameter of portal vein and length of spleen between the two groups after treatment （ P >0.05），and there was significant difference in the thickness of spleen between the two groups after treatment （ P <0.05）.There was no significant difference in WBC，PLT and RBC between the two groups before and after treatment （ P >0.05），but there was significant difference in other five types （ P <0.05），especially in spleen and kidney yang deficiency，internal resistance of dampness and blood stasis. Conclusion： Jianpi Shengxue Tablets can obviously improve the symptoms of fatigue，anorexia，abdominal distension，epistaxis or odontorrhagia in patients with cirrhosis and hypersplenism，and improve the liver anabolic function，especially applicable to the patients with spleen and kidney yang deficiency，dampness and internal resistance，blood stasis type cirrhosis，which is worthy of clinical application.

Key Words? Jianpi Shengxue Tablet; Cirrhosis; Hypersplenism;Liver protection;Anti-fibrosis;Grading score;Liver function

中圖分類號(hào)：R256.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.033

肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，多由各種嗜肝病毒、乙醇、血吸蟲或化學(xué)毒物等多種致病因素長(zhǎng)期反復(fù)作用于肝臟，造成肝細(xì)胞反復(fù)壞死及結(jié)締組織增生，最終導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞并形成假小葉，從而發(fā)展為肝硬化[1]。隨著肝硬化病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)肝功能失代償及門脈高壓癥[2]，進(jìn)而脾臟的血液回流受阻，發(fā)生繼發(fā)性瘀血腫大，脾功能出現(xiàn)亢進(jìn)。脾亢的主要臨床表現(xiàn)為脾臟體積增大、血細(xì)胞減少，其中血小板和白細(xì)胞尤為突出[3]，機(jī)體的凝血機(jī)制受到損傷，出血風(fēng)險(xiǎn)增大，另外白細(xì)胞減少造成免疫功能下降，感染風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增高[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)，脾功能亢進(jìn)的肝硬化患者更容易合并食管胃底靜脈曲張破裂出血而危及生命[5]。目前脾亢的治療以外科切除或介入術(shù)為最主要手段，但由于肝硬化失代償期患者的身體基礎(chǔ)條件欠佳，術(shù)中易并發(fā)大出血或全身感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，難以承受外科手術(shù)打擊。且脾臟作為重要的免疫介導(dǎo)器官也有其相應(yīng)的生理功能，臨床學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到保脾的重要性[6]，外科手術(shù)的運(yùn)用目前仍存在爭(zhēng)議。脾亢所導(dǎo)致的血細(xì)胞減少符合中醫(yī)學(xué)“血虛”證之臨床表現(xiàn)，臨床上有報(bào)道健脾生血片治療各種血細(xì)胞減少疾病有較好效果[7-9]。本研究觀察健脾生血片治療肝硬化脾亢患者的臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年10月湖北省第三人民醫(yī)院肝病科門診及住院部確診為肝硬化失代償期并脾功能亢進(jìn)的患者160例。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組80例。觀察組中男58例，女22例;年齡>35歲，平均年齡（39.42.1）歲;病程>4年，平均病程（6.51.8）年;乙肝肝硬化42例，丙肝肝硬化15例，酒精性肝硬化14例，血吸蟲肝硬化3例，自身免疫性肝病肝硬化4例，不明原因肝硬化2例。對(duì)照組中男55例，女25例;年齡>35歲，平均年齡（40.12.5）歲;病程>4年，平均病程（6.21.6）年;乙肝肝硬化38例，丙肝肝硬化22例，酒精性肝硬化11例，血吸蟲肝硬化6例，自身免疫性肝病肝硬化3例。2組患者年齡、性別、病程、基礎(chǔ)疾病等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝硬化的診斷 符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)2011版》中關(guān)于肝硬化失代償期的診斷[10]。

1.2.2 脾功能亢進(jìn)的診斷 肝硬化患者，符合1）+2）或3）者。1）通過脾臟影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾臟腫大者，脾厚>4 cm。2）血細(xì)胞減少，主要表現(xiàn)為血小板及白細(xì)胞減少，晚期可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。3）增生性骨髓象：粒細(xì)胞和巨細(xì)胞系統(tǒng)出現(xiàn)成熟障礙。

1.2.3 肝硬化中醫(yī)辨證分型 參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)2011版》將肝硬化患者分為肝氣郁結(jié)、水濕內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、瘀血阻絡(luò)六型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷的患者。2）年齡18～65歲。3）愿意接受本研究的治療方案并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患有肝硬化但無脾功能亢進(jìn)者或不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2）年齡<18歲且>65歲，或者合并有嚴(yán)重心、肺、腎臟功能障礙者。3）對(duì)本研究所選用的治療藥物有過敏者。4）依從性差，不能夠配合完成研究或隨訪工作者。

1.5 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)針對(duì)病因治療（抗病毒）、護(hù)肝（還原型谷胱甘肽片，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100093，4片/次，3次/d，口服）、抗肝纖維化（安絡(luò)化纖丸，森隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010098，1丸/次，2次/d，口服），共8周。 觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用健脾生血片（健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991066，3片/次，3次/d，口服，治療療程為8周。

1.6 觀察指標(biāo) 2組在治療前及治療周期結(jié)束后完善血液分析（WBC、RBC、PLT），肝功能（ALT、TBiL、ALB），凝血功能（PT），IGG試驗(yàn)（IGG15），肝臟實(shí)時(shí)彈性成像檢測(cè)（LFT），脾臟彩超檢查（門脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長(zhǎng)度），并計(jì)算治療前后的肝功能Child-Pugh分級(jí)評(píng)分，統(tǒng)計(jì)患者乏力、納差、腹脹、鼻衄/齒衄等主要癥狀的變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差 （ ±s） 表示，組間比較采用兩樣本 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用R檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均選擇雙側(cè)檢驗(yàn)。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 觀察組治療后WBC、RBC、PLT水平與治療前比較均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）;對(duì)照組治療后WBC、PLT水平與治療前比較有所提高（ P <0.01），但RBC計(jì)數(shù)無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。2組間治療后WBC、PLT、RBC計(jì)數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。見表1。

2.2 2組患者治療前后ALT、TBil、ALB、PT比較 觀察組治療后ALT、TBiL、ALB、PT水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），對(duì)照組治療后ALT、ALB、PT水平與治療前比較有所提高（ P <0.01），但是TBiL水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），2組間治療后ALB、PT計(jì)數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），但2組間治療后ALT、TBIL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后肝硬化相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組治療后LFI、ICG15、Child-Pugh評(píng)分與治療前比較明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），對(duì)照組治療后ICG15、Child-Pugh評(píng)分與治療前比較有所提高（ P <0.01），但是LFI值無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;2組間治療后LFI、ICG15、Child-Pugh評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P <0.01）。見表3。

2.4 2組患者治療前后彩超指標(biāo)比較 觀察組治療后門脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長(zhǎng)度水平與治療前比較雖有好轉(zhuǎn)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P >0.05），2組治療后脾臟厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），2組治療后門脈內(nèi)徑、脾臟長(zhǎng)度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后主要癥狀比較 觀察組治療后鼻衄或齒衄、乏力、納呆、腹脹、大便溏泄或便秘情況均明顯好轉(zhuǎn)，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），但蜘蛛痣情況雖稍有緩解，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;對(duì)照組治療前后乏力、納呆、腹脹、大便異常等癥狀比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），鼻衄/齒衄、蜘蛛痣治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。2組治療后的比較中，鼻衄或齒衄、乏力、納呆、腹脹、大便溏泄或便秘等癥狀比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。見表5。

2.6 觀察組不同中醫(yī)證型療效比較 觀察組不同中醫(yī)證型治療前后WBC、PLT、RBC比較，其中濕熱藴結(jié)型治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），其余五型差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05， P <0.01），且脾腎陽(yáng)虛、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)尤為明顯。見表6。

2.7 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹瀉等不耐受情況或全身嚴(yán)重過敏癥狀，治療前后腎功能、心電圖無明顯變化。

3 討論

肝硬化脾功能亢進(jìn)是由于門靜脈高壓引起脾靜脈瘀血，從而出現(xiàn)脾臟腫大及脾功能亢進(jìn)的一種綜合征，臨床中主要表現(xiàn)為乏力、肝脾大、黃疸等肝硬化癥狀及一系或多系血細(xì)胞減少，產(chǎn)生貧血、出血等相關(guān)癥狀[11-12]。其發(fā)病機(jī)制[13-14]主要包括：1）脾內(nèi)阻留說：脾腫大時(shí)脾容積擴(kuò)大，脾內(nèi)紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板占循環(huán)內(nèi)相應(yīng)血細(xì)胞總量的比例較正常脾增加數(shù)十倍，尤以血小板增加最顯著，而血細(xì)胞減少主要是因?yàn)槠湓谄?nèi)阻留，被過多吞噬細(xì)胞破壞所致。2）免疫學(xué)說：肝硬化時(shí)免疫功能紊亂，機(jī)體產(chǎn)生多種血細(xì)胞自身抗體，其中與脾亢關(guān)系最密切的是血小板相關(guān)抗原（Platelet-associated Im-munoglobulin，PA-IgG），PA-IgG是與血小板結(jié)合在其膜表面糖蛋白上的一類血小板自身抗體，主要由脾臟產(chǎn)生，肝硬化脾亢患者體內(nèi)含量明顯升高，結(jié)合有PA-IgG的血小板流經(jīng)脾臟時(shí)，在抗體的介導(dǎo)下易被巨噬細(xì)胞捕獲和吞噬，進(jìn)而造成血小板減少。3）激素學(xué)說：脾亢時(shí)脾臟可能產(chǎn)生某些激素，這些激素可以抑制骨髓造血功能、加速血細(xì)胞的破壞或阻止血細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)。目前臨床上對(duì)于肝硬化脾功能亢進(jìn)的主要治療措施有脾切除術(shù)、肝脾移植以及介入治療等[15]，在取得較好的臨床療效的同時(shí)，其不良反應(yīng)也越發(fā)引起重視;有學(xué)者[16-17]認(rèn)為切除脾臟后可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減弱，抗感染能力下降，易發(fā)生不同程度的感染;脾切除術(shù)后血小板升高，脾臟改善血液流變性的作用消失、血液流變性出現(xiàn)異?？烧T發(fā)血栓形成，發(fā)生血管栓塞性疾病等。

臨床上常將肝硬化脾功能亢進(jìn)歸于中醫(yī)學(xué)“積證”范疇?！蹲C治匯補(bǔ)·積聚》載“壯實(shí)人無積，虛人則有之，皆因脾胃虛衰，氣血俱傷，七情悒郁，痰夾血液凝結(jié)而成”[18]，表明病位主要涉及肝、脾、腎，正虛血瘀、虛實(shí)夾雜是其主要病機(jī)?！夺t(yī)宗必讀》載“氣血俱要，而補(bǔ)氣在補(bǔ)血之先”。健脾生血片屬于復(fù)合制劑，組成包括黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、雞內(nèi)金、五味子及麥冬等，并輔以維生素C。其中黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺;白術(shù)健脾益氣固表;茯苓寧心益脾利水;雞內(nèi)金健胃消食化積;麥冬、山藥、五味子酸甘養(yǎng)陰，益胃陰，養(yǎng)脾腎。諸藥合用共奏健脾生血、益氣養(yǎng)陰之功效[19]。研究[20]證實(shí)健脾生血片對(duì)缺鐵性貧血、狼瘡合并貧血、妊娠合并貧血、腎性貧血等均有較好的療效。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組WBC、PLT、RBC計(jì)數(shù)升高較對(duì)照組顯著，提示健脾生血片具有糾正肝硬化脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的三系減少作用。觀察組ALB、PT減少較對(duì)照組顯著，LFI、ICG15、Child-Pugh分級(jí)評(píng)分減低較對(duì)照組明顯，脾臟厚度減少較對(duì)照組明顯。上述指標(biāo)的改善提示健脾生血片通過提高肝臟合成、代謝功能，進(jìn)而改善肝硬化脾功能亢進(jìn)患者乏力、納差、腹脹、鼻衄、齒衄等癥狀;同時(shí)，隨著肝臟功能修復(fù)，脾臟縮小，則脾功能亢進(jìn)所導(dǎo)致的三系減少得到有效地緩解。健脾生血片對(duì)觀察組脾腎陽(yáng)虛、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛型肝硬化脾亢療效優(yōu)于濕熱藴結(jié)型，亦證明其發(fā)揮作用主要在于健脾生血、益氣養(yǎng)陰之功效。

綜上所述，健脾生血片可以明顯改善肝硬化脾功能亢進(jìn)患者乏力、納差、腹脹、鼻衄、齒衄等癥狀，改善肝臟合成代謝功能，通過對(duì)肝臟的修復(fù)糾正脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的三系減少，尤其適用于脾腎陽(yáng)虛、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)型肝硬化患者。治療過程中無明顯不良反應(yīng)，提示肝硬化脾功能亢進(jìn)患者對(duì)健脾生血片的耐受性良好，故值得臨床推廣應(yīng)用。

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