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        基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的葶藶子潛在作用機(jī)制研究

        2019-09-10 09:52:04史佩玉林樫陳國(guó)銘方彩珊綦向軍侯穎躍羅冬強(qiáng)邢萬(wàn)里黃睿瀾羅文婷
        中國(guó)藥房 2019年20期
        關(guān)鍵詞:信號(hào)通路葶藶子網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

        史佩玉 林樫 陳國(guó)銘 方彩珊 綦向軍 侯穎躍 羅冬強(qiáng) 邢萬(wàn)里 黃睿瀾 羅文婷

        中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2019)20-2823-06

        DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.17

        摘 要 目的:探討葶藶子潛在的藥理作用機(jī)制,為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用和臨床應(yīng)用提供參考。方法:利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)和STRING數(shù)據(jù)庫(kù)篩選并確認(rèn)葶藶子的有效成分和相關(guān)靶標(biāo)蛋白;運(yùn)用Cytoscape 3.7.0軟件構(gòu)建葶藶子有效化合物-靶標(biāo)蛋白可視化網(wǎng)絡(luò),并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析;借助STRING數(shù)據(jù)庫(kù)和Cytoscape 3.7.0軟件構(gòu)建并分析葶藶子靶標(biāo)蛋白-蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò);通過(guò)DAVID生物信息學(xué)資源數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)靶標(biāo)蛋白進(jìn)行KEGG通路富集分析。結(jié)果:共篩選獲得葶藶子有效化合物9個(gè),包括槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等;獲得靶標(biāo)蛋白174個(gè),主要包括人前列腺素內(nèi)源性過(guò)氧化物合酶2(PTGS2)、核受體共激活因子2、孕酮受體等,其中轉(zhuǎn)錄因子AP-1(JUN)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)是PPI網(wǎng)絡(luò)中的核心蛋白。KEGG富集通路包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路、腫瘤壞死因子α(TNF-α)信號(hào)通路、缺氧誘導(dǎo)因子1信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路等。結(jié)論:葶藶子中的槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等有效化合物可能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路、TNF-α信號(hào)通路等作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶標(biāo)蛋白,進(jìn)而發(fā)揮瀉肺平喘、利水消腫的功效。

        關(guān)鍵詞 葶藶子;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);藥理作用;機(jī)制;有效化合物;靶標(biāo)蛋白;信號(hào)通路

        ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To investigate the potential pharmacological mechanism of the seed of Draba nemorosa, and to provide reference for further development, utilization and clinical application. METHODS: Effective components and related target proteins of D. nemorosa were screened and identified by using TCMSP and STRING database. Cytoscape 3.7.0 software was used to construct a visual network of effective components and target proteins for the seed of D. nemorosa, and the network topology analysis was performed. The targeting protein-protein interaction (PPI) network was constructed and analyzed by STRING database and Cytoscape 3.7.0 software. KEGG pathway enrichment of target proteins was analyzed by DAVID bioinformatics resource database. RESULTS: A total of 9 effective components were screened from the seed of D. nemorosa, including quercetin, kaempferol, β-sitosterol, etc. Totally 174 target proteins were obtained, mainly including PTGS2, NCOA2, PGR, etc. Among them, JUN and MAPK1 were core proteins in PPI network. KEGG enrichment pathway included PI3K/Akt signaling pathway, TNF-α signaling pathway, HIF-1 signaling pathway, Toll-like receptor signaling pathway and thyroid hormone signal pathway, etc. CONCLUSIONS: Effective components from the seed of D. nemorosa such as quercetin, kaempferol and β-sitosterol may act on PTGS2, JUN and MAPK1 target proteins through PI3K-Akt signaling pathway and TNF-α signaling pathway, thus exert the effects of purging lung, relieving asthma, promoting edema and reducing edema.

        KEYWORDS? ?Seed of Draba nemorosa; Network pharmacology; Pharmacological effect; Mechanism; Effective components; Target protein; Signaling pathway

        葶藶子為十字花科植物播娘蒿[Descurainia sophia(L.)Webb ex Prantl]或獨(dú)行菜(Lepidium apetalum Willd.)的干燥成熟種子,其味辛、苦,性大寒,歸肺、膀胱經(jīng),具有瀉肺平喘、行水消腫之功效,可用于痰涎壅肺、喘咳痰多、胸脅脹滿、胸腹水腫、小便不利等癥的治療[1]?,F(xiàn)代藥理研究證實(shí),葶藶子具有止咳平喘、強(qiáng)心利尿、抗腫瘤等作用,具有一定的開(kāi)發(fā)價(jià)值[2]。

        中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)由多種結(jié)構(gòu)和功能各異的化合物組成,其藥效的發(fā)揮也并非集中于某一特定靶標(biāo),而是涉及多個(gè)靶標(biāo)[3]。作為新興學(xué)科,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)打破了原有單一的研究框架,構(gòu)建了“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”的多層次網(wǎng)絡(luò),與中醫(yī)藥整體觀理論相契合[4]。該學(xué)科可為從分子生物學(xué)水平闡明中藥“多成分、多靶點(diǎn)、多通路”作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù),且具有整體性和系統(tǒng)性的特點(diǎn)[5]。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),目前關(guān)于葶藶子的現(xiàn)代藥理研究多集中于其有效化學(xué)成分、藥理作用、生物活性、質(zhì)量控制等領(lǐng)域,而有關(guān)其多成分、多靶標(biāo)、多途徑、多效應(yīng)藥效作用機(jī)制的系統(tǒng)性研究則相對(duì)較少。為此,本研究擬采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析并預(yù)測(cè)葶藶子的潛在作用機(jī)制,以期為該藥材的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 獲取葶藶子有效化合物和靶標(biāo)蛋白

        本研究依托中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)(TCMSP,http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php),以“葶藶子”作為“Herb name”進(jìn)行檢索,并通過(guò)口服生物利用度(OB)和類藥性(DL)來(lái)篩選葶藶子中活性較高的化合物。其中,OB是指口服藥物被吸收后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),并保持藥理活性的比例,是評(píng)價(jià)活性成分藥動(dòng)學(xué)行為的關(guān)鍵指標(biāo);DL則體現(xiàn)了化合物與已知藥物的相似性,是評(píng)價(jià)成藥性高低的重要指標(biāo)[3]。本研究以O(shè)B≥30%、DL≥0.18為篩選標(biāo)準(zhǔn),對(duì)葶藶子的有效化合物及其靶標(biāo)信息進(jìn)行篩選,以提高數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性[6]。將葶藶子有效化合物靶標(biāo)信息輸入蛋白質(zhì)相互作用平臺(tái)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org/),以獲取其有效化合物靶標(biāo)蛋白的標(biāo)準(zhǔn)名稱。

        1.2 構(gòu)建有效化合物-靶標(biāo)蛋白網(wǎng)絡(luò)

        將上述篩選所得的葶藶子有效化合物和靶標(biāo)蛋白相關(guān)信息輸入Cytoscape 3.7.0軟件(http:/cytoscape.org/)進(jìn)行可視化處理,并構(gòu)建葶藶子有效化合物-靶標(biāo)蛋白網(wǎng)絡(luò)。其中,葶藶子有效化合物及靶標(biāo)蛋白用節(jié)點(diǎn)表示,兩節(jié)點(diǎn)間的相互作用關(guān)系用邊表示。使用軟件中的“Network analyzer”工具進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析,以節(jié)點(diǎn)度值(Degree)和中介中心度(Betweenness centrality)來(lái)評(píng)估節(jié)點(diǎn)的重要程度,上述參數(shù)值的大小均與對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)在該網(wǎng)絡(luò)中的重要程度成正比[7]。

        1.3 構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)

        PPI是生物分子網(wǎng)絡(luò)中的基本組成元件,是疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8],故本研究使用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)獲取靶標(biāo)蛋白相互作用關(guān)系,從PPI層次探討葶藶子的潛在作用機(jī)制。將葶藶子靶標(biāo)蛋白信息輸入STRING數(shù)據(jù)庫(kù),物種設(shè)為“Homo sapiens”,最低相互作用閾值設(shè)為最高置信度“Highest confidence(0.900)”,同時(shí)設(shè)置“Hide disconnected nodes in the network”以隱藏網(wǎng)絡(luò)中無(wú)關(guān)聯(lián)的節(jié)點(diǎn),其余參數(shù)均為“默認(rèn)”,構(gòu)建PPI關(guān)系。將上述PPI關(guān)系導(dǎo)入Cytoscape 3.7.0軟件進(jìn)行可視化處理,以獲取PPI網(wǎng)絡(luò);以度值大于2倍平均度值為標(biāo)準(zhǔn)篩選核心靶標(biāo)蛋白,并采用Excel 2010軟件繪制相應(yīng)蛋白的信息條形圖。

        1.4 KEGG通路富集分析

        將葶藶子相關(guān)作用靶標(biāo)蛋白的編碼基因?qū)隓AVID生物信息學(xué)資源數(shù)據(jù)庫(kù)(https://david.ncifcrf.gov/)中進(jìn)行KEGG通路富集分析。物種設(shè)為“Homo sapiens”,計(jì)算所有富集通路的P值,并采用Bonferroni法進(jìn)行校正,P<0.01的結(jié)果被認(rèn)為是“顯著富集”[6],挖掘葶藶子靶標(biāo)蛋白編碼基因參與的KEGG通路信息。

        2 結(jié)果

        2.1 葶藶子有效化合物和靶標(biāo)蛋白篩選結(jié)果

        從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中共獲得葶藶子的相關(guān)化合物68個(gè),參照OB≥30%、DL≥0.18的標(biāo)準(zhǔn)共篩選出化合物12個(gè);排除無(wú)對(duì)應(yīng)靶標(biāo)或靶標(biāo)蛋白無(wú)標(biāo)準(zhǔn)名稱的化合物,共篩選得葶藶子中的有效化合物9個(gè)、靶標(biāo)蛋白174個(gè),詳見(jiàn)表1、表2。

        2.2 葶藶子有效化合物-靶標(biāo)蛋白網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

        通過(guò)Cytoscape 3.7.0軟件獲得葶藶子有效化合物-靶標(biāo)蛋白網(wǎng)絡(luò),見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn),該網(wǎng)絡(luò)共有183個(gè)節(jié)點(diǎn)、275條邊。其中,最外兩圈表示度值為1的靶標(biāo)蛋白,再往里兩圈表示度值>1的靶標(biāo)蛋白,最內(nèi)圈表示葶藶子的有效化合物(其形狀大小與度值成正比)。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析結(jié)果顯示,該網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的平均度值為3.005,大于該平均值的節(jié)點(diǎn)有10個(gè);平均中介中心度為0.014,大于該平均值的節(jié)點(diǎn)有10個(gè)。根據(jù)節(jié)點(diǎn)度值、中介中心度等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)特征進(jìn)行核心節(jié)點(diǎn)的篩選,結(jié)果顯示,槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、異鼠李素、常春藤皂苷元等有效化合物以及PTGS2、NCOA2、PTGS1、GABRA1、PPARG等靶標(biāo)蛋白在葶藶子有效化合物-靶標(biāo)蛋白網(wǎng)絡(luò)中具有重要作用,可能是葶藶子發(fā)揮藥效的核心化合物及靶標(biāo)蛋白。

        2.3 葶藶子靶標(biāo)蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

        共得到靶標(biāo)蛋白152個(gè),其PPI網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn),該網(wǎng)絡(luò)共有152個(gè)節(jié)點(diǎn)、629條邊,平均度值為8.276。其中,96個(gè)圓形節(jié)點(diǎn)表示度值小于平均度值的靶標(biāo)蛋白,38個(gè)三角形節(jié)點(diǎn)表示度值大于平均度值但小于2倍平均度值的靶標(biāo)蛋白,18個(gè)正六邊形節(jié)點(diǎn)表示度值大于2倍平均度值的靶標(biāo)蛋白。

        參考各節(jié)點(diǎn)的度值繪制核心靶標(biāo)蛋白(即度值大于2倍平均度值的靶標(biāo)蛋白)信息條形圖,結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn),JUN、MAPK1的度值分別為36、34,大于其余靶標(biāo)蛋白,在PPI網(wǎng)絡(luò)中起樞紐作用,可能是葶藶子發(fā)揮瀉肺平喘、利水消腫功效的關(guān)鍵靶標(biāo)蛋白。

        2.4 KEGG通路富集結(jié)果

        共得到KEGG富集通路35條(P值均小于0.01)。采用P值和基因富集數(shù)量交叉篩選的方法,篩選出P值與基因富集數(shù)均排名前10位的信號(hào)通路,結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn),葶藶子靶標(biāo)蛋白的編碼基因主要富集于TNF-α信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路等。

        3 討論

        葶藶子首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,可“破堅(jiān)逐邪,通利水道,凡積聚寒熱從水氣來(lái)者,此藥主之”,臨床上常用以治療痰涎壅肺、胸脅脹滿、喘咳哮鳴、小便不利等癥,具有很好的療效[9-10]。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的作用特點(diǎn),本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從“成分-靶點(diǎn)-通路”水平初步探討了葶藶子的潛在作用機(jī)制。

        3.1 有效化合物和靶標(biāo)蛋白

        葶藶子有效化合物-靶標(biāo)蛋白網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明,槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等有效化合物和PTGS2等靶標(biāo)蛋白是葶藶子關(guān)鍵化合物與靶標(biāo)蛋白。PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明,JUN和MAPK1的度值大于其余靶標(biāo)蛋白。

        槲皮素為天然的多羥基黃酮類化合物,具有抗炎、抗氧化、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、調(diào)節(jié)免疫等作用[11-12]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,該化合物可緩解肺部相關(guān)疾病,并可有效減輕肺組織的損傷[13-14]。此外,在發(fā)生慢性支氣管炎或肺氣腫時(shí),輔助性T淋巴細(xì)胞2(Th2)細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞含量增多,氣道呈高反應(yīng)性,黏液產(chǎn)生增多,從而導(dǎo)致患者氣道阻塞、呼吸不暢并與黏液相搏,臨床上常表現(xiàn)為喘咳哮鳴、胸脅脹滿、痰涎壅肺,而槲皮素可通過(guò)抑制促炎介質(zhì)的過(guò)度釋放來(lái)發(fā)揮宣肺平喘的功效[15]。山柰酚具有抗炎、抗氧化等作用,可下調(diào)核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路,抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子分泌,在急性肺損傷中發(fā)揮著重要的作用[16]。β-谷甾醇對(duì)脂多糖致急性肺損傷模型小鼠具有一定的保護(hù)作用,可通過(guò)阻止炎癥因子的釋放、抑制NF-κB信號(hào)通路的活化等途徑來(lái)發(fā)揮平喘的作用[17]。

        PTGS2又稱環(huán)氧合酶2(COX-2),其高水平表達(dá)與機(jī)體免疫活性密切相關(guān)[18]。COX-2抑制劑可增加肺癌對(duì)放療的敏感性,提高治療效果,且對(duì)肺癌所致喘咳、咳痰具有一定的抑制作用[18-19]。c-jun是早期原癌基因,哮喘形成過(guò)程中產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等均可促進(jìn)其編碼產(chǎn)物JUN蛋白的表達(dá)[20],是葶藶子發(fā)揮瀉肺平喘功效的關(guān)鍵蛋白,這與筆者預(yù)測(cè)的JUN靶標(biāo)蛋白在葶藶子PPI網(wǎng)絡(luò)中具核心作用基本相符。MAPK1靶標(biāo)蛋白主要存在于支氣管平滑肌細(xì)胞胞漿中,能緩解氣道重塑、減少炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)、減輕咳喘癥狀[21]。MAPK通路與肺癌細(xì)胞增殖、凋亡密切相關(guān),抑制該通路的活性,可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡、抑制其增殖[22]。

        據(jù)此,筆者認(rèn)為葶藶子發(fā)揮瀉肺平喘功效與其所含槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等有效化合物和PTGS2、JUN、MAPK等靶標(biāo)蛋白有關(guān),這些活性化合物可借助上述靶標(biāo)蛋白而抑制肺和支氣管炎癥的發(fā)生、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性、降低促炎介質(zhì)的釋放、減少肺與支氣管黏液的生成、緩解氣道阻塞。中醫(yī)認(rèn)為,支氣管隸屬肺系,為氣道的分支,故抑制肺和支氣管炎癥的產(chǎn)生即抑制肺系炎癥的產(chǎn)生,宣肺即“護(hù)肺”[23]。本研究結(jié)果與上述理論基本一致。

        3.2 信號(hào)通路

        KEGG通路富集分析結(jié)果顯示,TNF-α信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路等是葶藶子發(fā)揮藥效的重要信號(hào)通路,其中大多數(shù)靶標(biāo)蛋白的編碼基因主要富集于PI3K/Akt信號(hào)通路和TNF-α信號(hào)通路。其中,PI3K/Akt信號(hào)通路可通過(guò)抑制或調(diào)節(jié)心室重構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、能量代謝等機(jī)制改善心肌功能,起到強(qiáng)心作用[24],這與葶藶子能夠通過(guò)加強(qiáng)心肌收縮力、改善心臟泵血功能而起到利尿作用[25]相一致。因此,筆者預(yù)測(cè)葶藶子可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮利水消腫的功效,故而可用于治療小便不利、胸腹水腫等癥。TNF-α信號(hào)通路可促進(jìn)趨化因子、促炎因子的表達(dá),在氣道黏液高分泌過(guò)程中具有重要作用[26-27]。氣道黏液高分泌會(huì)導(dǎo)致痰液增多,而葶藶子可通過(guò)調(diào)控TNF-α信號(hào)通路來(lái)減少炎癥因子和氣道黏液的產(chǎn)生,從而達(dá)到治療痰涎壅盛等癥的目的。

        4 結(jié)語(yǔ)

        本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,對(duì)葶藶子的潛在作用機(jī)制進(jìn)行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),葶藶子中的槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等有效化合物可能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路、TNF-α信號(hào)通路等信號(hào)通路作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶標(biāo)蛋白而發(fā)揮宣肺平喘、利水消腫的功效,且上述作用具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn),與祖國(guó)醫(yī)學(xué)的整體觀不謀而合。但本研究在篩選核心化合物與靶標(biāo)蛋白時(shí)存在一定的主觀性,可能導(dǎo)致結(jié)果具有一定的局限性與片面性,故本文結(jié)論有待基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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        (收稿日期:2019-02-18 修回日期:2019-07-29)

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