汪林春

摘要：目的：通過工藝條件的篩選，確定克林霉素磷酸酯注射液有關物質的影響因素并加以控制以降低有關物質含量。方法：分別考察20、25、30、35、40℃的配制溫度；10%氫氧化鈉溶液2000、1500、1000、500、250ml/min滴加速率；含量在94%-101%；pH在6.3-7.0的四種不同工藝條件對克林霉素磷酸酯注射液有關物質的影響。結果：隨配制溫度的升高，有關物質升高，從20攝氏度升至40攝氏度，有關物質呈上升趨勢；隨10%氫氧化鈉溶液滴加速率從2000ml/min降至250ml/min，有關物質呈下降趨勢；在94%-101%范圍內，隨著含量的升高，有關物質呈上升趨勢；當pH在6.4-7.0范圍內，隨著pH升高，有關物質無顯著變化。結論：配制溫度、10%氫氧化鈉溶液加入速率、含量變化等因素對克林霉素磷酸酯注射液有關物質有顯著影響。

關鍵詞：克林霉素磷酸酯注射液；有關物質；工藝條件

【中圖分類號】186.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2019）02-150-02

前言

克林霉素是由林可霉素 7 位羥基替換為氯原子而形成的產物， 克林霉素進一步合成而得克林霉素磷酸酯[1]， 故克林霉素磷酸酯中可能含有林可霉素、克林霉素等有關物質[2]。由于克林霉素磷酸酯抗菌活性及吸收速度均較克林霉素好，且作用持久，因此其注射液廣泛用于臨床.但在開發(fā)克林霉素磷酸酯注射液的過程中， 我們發(fā)現其液體制劑的性質不穩(wěn)定， 工藝條件對克林霉素磷酸酯的有關物質及降解產物影響較大， 因此需對生產工藝條件嚴格加以控制，進一步深化對克林霉素磷酸酯注射液的工藝和質量控制的研究，使之安全性好，工藝穩(wěn)定。

1 檢驗

1.1儀器與試藥

1.1.1藥品及試劑

1.1.1.1藥品

1.1.1.2試劑

1.2 色譜柱

1.3 主要儀器

1.4 分析方法[3]

1.4.1 有關物質

1.4.1.1 色譜條件：

1.4.1.1.1 流動相

1.4.1.1.2 色譜柱 十八烷基鍵合硅膠柱（4.6mm×250mm，5μm）

1.4.1.1.3 波長 210nm

1.4.1.1.4 流速1.2ml/min

1.4.1.1.5 柱溫40℃

1.4.1.2 供試品溶液的配制：精密量取樣品1ml，置50ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.3 對照溶液的配制：精密量取供試品溶液3ml，置100ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.4 對照溶液（1）的配制：精密稱取克林霉素磷酸酯對照品35.7mg，置10ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.5 克林霉素對照品溶液的配制：精密稱取克林霉素對照品30mg，置20ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.6 林可霉素對照品溶液的配制：精密稱取林可霉素對照品9mg，置15ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.7 混合對照品溶液的配制：精密量取克林霉素對照品溶液2ml，林可霉素對照品溶液1ml，供試品溶液3ml，置100ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度。

1.4.1.8 進樣操作：精密量取供試品溶液、混合對照品溶液和對照溶液各50ul，分別注入液相色譜儀，按梯度洗脫法洗脫。

2 工藝條件篩選

2.1 配制溫度對有關物質的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料，其他條件不變，分別在冷卻至20、25、30、35、40℃的注射用水中配制藥液，考察溫度對有關物質的影響。

2.2 氫氧化鈉溶液滴加速率對有關物質的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料溶解，用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH，其他條件不變，分別以2000、1500、1000、500、250ml/min滴加，考察滴加速率對有關物質的影響。

2.3 含量對有關物質的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料溶解配制溶液，其他條件不變，將溶液含量分別配制為94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、101%，考察配制含量對有關物質的影響。

2.4 pH值對有關物質的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料溶解配制溶液，其他條件不變，分別將pH調節(jié)至6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9，考察配制含量對有關物質的影響。

3 結果

3.1 配制溫度對有關物質的影響

隨配制溫度，有關物質中單個最大雜質與雜質總量均呈上升趨勢，在試驗過程中發(fā)現將注射用水冷卻置20℃等待時間更長，工藝難度增加且克林霉素磷酸酯在20℃時溶解較困難，藥液易析晶，因此本產品溫度控制在25-30℃更合適。

3.2 氫氧化鈉溶液滴加速率對有關物質的影響

隨配制速率的降低，有關物質中單雜與總雜均呈下降趨勢，由于當滴加速率降至250ml/min時會延長配制時間，增加風險系數，因此，本產品10%氫氧化鈉溶液滴加速率控制為500ml/min。

3.3 含量對有關物質的影響

在94%-101%范圍內，隨著含量的升高，有關物質中單雜與總雜均呈升高趨勢，根據風險評估結果，本產品含量控制在95%-97%。

3.4 pH對有關物質的影響

在6.4-6.9范圍內，隨著pH值的升高，有關物質中單雜與總雜無顯著變化，因此，在6.4-6.9范圍內，pH值的改變對有關物質無顯著影響，據文獻介紹[]，當pH低于6.2時溶液易析晶[4]，當pH高于6.5時溶液易產生分解反應[5]，因此，本產品pH控制在6.3-6.5。

4 討論

4.1 關于溫度的選擇

克林霉素是由林可霉素7位羥基替換為氯原子而形成的產物，克林霉素進一步合成而得到克林霉素磷酸酯。在開發(fā)克林霉素磷酸酯注射液的過程中，我們發(fā)現其液體制劑的性質不穩(wěn)定，工藝條件，特別是溫度條件對克林霉素磷酸酯的有關物質及降解產物影響比較大，當配制溫度超過40℃時，有關物質總雜急劇上升，因此，配制溫度必須適當降低以防止有關物質的升高給人體帶來危害，但溫度畢竟不能無限降低，當溫度低于20℃時等待時間過長，增加了配制時間，提高了風險，工藝難度也相應增加，且克林霉素磷酸酯在低于20℃時溶解較困難，藥液易析晶，所以選擇25-30℃配制溫度比較合理。

4.2 滅菌對有關物質的影響

克林霉素磷酸酯注射液屬于熱不穩(wěn)定型液體制劑，滅菌對有關物質的影響較大，100℃滅菌是市面上常用的滅菌方法，而100℃滅菌可使有關物質升高10%左右，我公司采用的技術是非最終滅菌，吹灌封一體試技術，此項技術的優(yōu)勢是不用滅菌，采用除菌級裝置進行過濾，大大降低了有關物質升高對人體造成危害的風險。

5 結論

配制溫度、10%氫氧化鈉溶液加入速率、含量變化等因素對克林霉素磷酸酯注射液有關物質有顯著影響。

參考文獻

[1]崔嵐，尹芳，楊麗，顏銘，鄒順.國產克林霉素制劑相關信息分析與評價[J].中國藥房，2015，26（16）：2287-2290.

[2]王海民，李芬，付建.克林霉素磷酸酯注射液滅菌工藝研究[J].山東化工，2015，44（09）：39-40.