晁斌　黃世敬

[摘要] 神經(jīng)血管單元作為神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，是現(xiàn)代藥理學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)方面研究的重點(diǎn)方向，為進(jìn)一步明確黃精及其提取物在神經(jīng)血管單元方面的藥理作用，本文通過(guò)綜合分析黃精及其提取物在神經(jīng)血管單元方面的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)黃精及其提取物通過(guò)調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、抗氧化、改善神經(jīng)血管單元各部分的微結(jié)構(gòu)并誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子的分泌以影響神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，從而維持著腦組織微環(huán)境的穩(wěn)定以治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此，黃精及其提取物在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能具有潛在作用。

[關(guān)鍵詞] 黃精;提取物;藥理;神經(jīng)血管單元

[中圖分類號(hào)] R284.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（c）-0030-04

Advance in pharmacological studies of Polygonati Rhizoma and its extract based on neurovascular unit

CHAO Bin ? HUANG Shijing

Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing ? 100053， China

[Abstract] As the basic unit of structure and function of nervous system， neurovascular unit is an important aspect in the research of modern pharmacology of nervous system. In order to further understand the pharmacological effects of Polygonati Rhizoma and its extract on neurovascular unit， articles about the pharmacological effects of Polygonati Rhizoma on neurovascular unit are analyzed comprehensively. It is found that Polygonati Rhizoma and its extract affect the structure and function of the nervous system by regulating the apoptosis of nerve cells， anti-oxidation， improving the microstructure of each part of neurovascular unit and inducing the secretion of growth factors. So Polygonati Rhizoma may have the capacity for maintaining the stalibity of microenvironment of brain. Therefore， the application of Polygonati Rhizoma and its extracts may play a potential role in the treatment of nervous system diseases.

[Key words] Polygonati Rhizoma; Extract; Pharmacology; Neurovascular unit

黃精（Polygonati Rhizoma）為百合科黃精屬，黃精、多花黃精和滇黃精的干燥根莖，具有補(bǔ)腎益精、滋陰潤(rùn)燥的功效?！侗静菥V目》記載，黃精可“補(bǔ)諸虛、止寒熱、填精髓”，為“血?dú)怆p補(bǔ)之王”，是一種藥食同源性植物。黃精含有糖類、甾體皂苷、黃酮及蒽醌類化合物等多種化學(xué)成分，糖類和甾體皂苷類為其主要藥效成分。糖類中黃精多糖是主要活性成分之一[1]，不同種屬的黃精中黃精多糖的含量不同，其中多花黃精的含量最高，但在種植品中滇黃精的含量最高[2]。甾體皂苷在黃精中的種類比較多，目前共分離出75種甾體皂苷[3]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是危害人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，是人類致殘和致死的常見(jiàn)原因之一，并給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。神經(jīng)血管單元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，因此，針對(duì)神經(jīng)血管單元進(jìn)行相關(guān)的藥物研發(fā)可以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治提供新的機(jī)遇。綜合近年的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃精及其提取物在修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞的多個(gè)環(huán)節(jié)中起作用，同時(shí)對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞也有一定的影響。因此，本文對(duì)于黃精及其提取物在神經(jīng)血管單元方面的藥理作用進(jìn)行綜述。

1 黃精與神經(jīng)血管單元的作用

1.1 對(duì)相關(guān)凋亡基因的影響

凋亡是細(xì)胞程序性的自我破壞和死亡，可以避免造成機(jī)體自身的損害。B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）等為抑制細(xì)胞凋亡基因，而B(niǎo)淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated protein，Bax）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate-specific proteinase-3，Caspase-3）等為促細(xì)胞凋亡基因。在神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡過(guò)程中，Bcl-2家族是必不可少的，Bcl-2/Bax比值的變化決定了細(xì)胞是否會(huì)發(fā)生凋亡。胡國(guó)柱等[4]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能顯著降低缺氧復(fù)氧培養(yǎng)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡率，增加缺氧神經(jīng)細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達(dá)，減少Bax蛋白表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值以避免缺氧的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成大量的自由基時(shí)，也可以導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的壞死或凋亡[5]。黃精及其活性成分之一黃精多糖對(duì)自由基損傷具有明顯的抵抗作用，說(shuō)明黃精及黃精多糖可能具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[6]。此外，黃精能夠提高細(xì)胞Na+-K+-ATP酶的活性，從而使機(jī)體細(xì)胞Na+-K+-ATP酶功能免遭破壞，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶的活性降低，導(dǎo)致能量代謝紊亂，進(jìn)而使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，這也提示黃精可能具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[7]。人及動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞在凋亡過(guò)程中會(huì)伴隨端粒酶活性的下降，因此抑制染色體末端的端粒縮短及其酶的活性下降，可以使神經(jīng)細(xì)胞免于凋亡[8]。研究證實(shí)黃精能明顯提高小鼠腦組織的端粒酶活性，推測(cè)黃精可能具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[9]。黃精多糖對(duì)抗β-淀粉樣多肽（25-35）[Amyloid-beta（25-35）peptide，Aβ（25-35）]誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用與磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidyl inositol-3-kinase/Protein kinase B，PI3K/PKB）信號(hào)通路的增強(qiáng)有關(guān)，預(yù)處理的黃精多糖能顯著減少細(xì)胞死亡和Aβ（25-35）引起的Bax/Bcl-2比例升高[10]。此外，Zhang等[11]研究表明在PC12細(xì)胞中黃精多糖顯著抑制Aβ（25-35）誘導(dǎo)的Caspase-3的激活，并增強(qiáng)Akt蛋白的磷酸化水平，使用PI3K抑制劑預(yù)處理完全廢除了黃精多糖對(duì)細(xì)胞抵抗Aβ（25-35）誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。在微結(jié)構(gòu)上也有證據(jù)表明黃精及其提取物具有改善凋亡的作用，易玉新等[12-13]研究證實(shí)Aβ（25-35）所致的阿爾茨海默病模型可以使SD大鼠錐體細(xì)胞層明顯減少，細(xì)胞變小、排列稀疏且不規(guī)則，可見(jiàn)核固縮、細(xì)胞空泡樣變性等病理改變，而黃精多糖可顯著改善模型大鼠的海馬病理改變，說(shuō)明注射Aβ（25-35）的大鼠海馬組織細(xì)胞出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡，黃精多糖的干預(yù)使海馬組織細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少，推測(cè)黃精多糖可顯著改善阿爾茨海默模型大鼠海馬細(xì)胞的凋亡來(lái)改善其病理結(jié)構(gòu)。

1.2 抗氧化作用

機(jī)體的抗氧化防御體系有酶促與非酶促反應(yīng)系統(tǒng)，酶促反應(yīng)系統(tǒng)主要由超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）及總抗氧化能力（T-AOC）等一些酶類組成，而非酶促體系主要由維生素、氨基酸和金屬蛋白質(zhì)組成。SOD作為氧自由基的清除劑，能夠有效地清除超氧陰離子自由基，使細(xì)胞免受損傷。丙二醛（MDA）是衡量機(jī)體自由基及損傷程度的敏感指標(biāo)。黃精及其多糖能通過(guò)提高線粒體抗氧化的活性，降低線粒體內(nèi)過(guò)氧化氫和MDA含量，對(duì)線粒體有保護(hù)作用，并降低腦缺血再灌注損傷大鼠血漿MDA的生成和血漿總鈣含量來(lái)減輕腦水腫的程度，同時(shí)能清除自由基和超氧陰離子，達(dá)到抗氧化損傷的作用[14]。王玉勤等[15]在小鼠力竭實(shí)驗(yàn)中證實(shí)黃精多糖高劑量組腦組織MDA含量明顯低于對(duì)照組和低劑量組，而腦組織中SOD、GSH-Px和T-AOC的活性明顯增高，說(shuō)明黃精多糖在抑制腦組織過(guò)氧化和抑制氧化酶活性降低等方面具有積極的作用。韋素珍等[16]將老齡小鼠隨機(jī)分為黃精提取液高、中、低劑量組和生理鹽水對(duì)照組，連續(xù)灌胃21 d后檢測(cè)其心、腦組織中SOD及MDA含量，黃精提取液中、低劑量組SOD含量均較對(duì)照組明顯升高，低劑量組變化是最明顯的，而高劑量組腦組織中SOD含量升高不明顯;黃精提取液高、中、低三組中MDA含量與對(duì)照組相比均降低，其中中劑量組比較明顯。楊華杰等[17]在對(duì)小鼠抗疲勞和抗氧化實(shí)驗(yàn)中證實(shí)黃精生品的SOD最高，并且與空白組對(duì)比有明顯差異;炆制的黃精SOD較空白組有所提高，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;九蒸九曬所制的黃精和酒制黃精的SOD活力較空白組降低，可能與黃精總多糖的含量多少有關(guān)，由于經(jīng)過(guò)各種不同的方式加工后，黃精多糖的含量降低，因此可以推測(cè)多糖能夠提高小鼠SOD的活力，降低MDA的水平。

1.3 對(duì)血管的作用

腦部的血管為神經(jīng)系統(tǒng)中各種細(xì)胞提供氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并引導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)中各種細(xì)胞對(duì)局部的變化做出合適的應(yīng)答。缺血缺氧對(duì)腦血管的影響是十分顯著的，無(wú)論是從結(jié)構(gòu)還是功能上。在結(jié)構(gòu)方面主要表現(xiàn)在毛細(xì)血管超微結(jié)構(gòu)上的改變，趙小貞等[18]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后，大鼠毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的線粒體結(jié)構(gòu)變得模糊，毛細(xì)血管的基底膜局部增厚，密度不均勻，基膜外突起腫脹，內(nèi)容物減少甚至消失，而服用黃精口服液的大鼠基底膜輪廓清楚，密度均勻，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)線粒體病變明顯減輕。Yang等[19]研究認(rèn)為黃精多糖更傾向于通過(guò)改善動(dòng)脈形態(tài)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的損傷和凋亡的影響。血管在神經(jīng)血管單元中的功能的一個(gè)重要體現(xiàn)是通過(guò)是神經(jīng)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用呈現(xiàn)的，而神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）是其相互作用重要的紐帶。BDNF主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多種營(yíng)養(yǎng)因子中的一種，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一，在神經(jīng)生長(zhǎng)、分化、凋亡、突觸可塑性等方面發(fā)揮著重要作用[20];血管內(nèi)皮細(xì)胞的缺血缺氧可以激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生BDNF，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能[21]。BDNF的功能是通過(guò)與其特異性受體酪氨酸激酶B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）受體的結(jié)合，使其磷酸化，繼而啟動(dòng)相關(guān)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。祝凌麗等[22]將48只大鼠分為正常組、模型組、氟西汀組及黃精皂苷低、中、高劑量組，測(cè)定海馬和大腦皮層中的BDNF及TrkB的表達(dá)，顯示模型組海馬、大腦皮層中BDNF、TrkB陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目少于正常組和黃精皂苷低、中、高劑量組，說(shuō)明黃精皂苷能有效抑制慢性應(yīng)激模型大鼠海馬和大腦皮層神經(jīng)元BDNF和TrkB表達(dá)量的降低。

1.4 對(duì)神經(jīng)元的作用

神經(jīng)元是大腦的基本單位，其不同于其他細(xì)胞的一個(gè)重要的方面就是在分化后不能分裂，因此，通常成年后哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元在被損毀后，不能自我修復(fù)，亦不能被替換。神經(jīng)元功能活動(dòng)的失常引起微循環(huán)的障礙，而局部血流量減少導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步損傷甚或死亡[23]。唐偉等[24]研究顯示黃精多糖能明顯緩解慢性腦缺血大鼠前額皮質(zhì)和海馬區(qū)內(nèi)神經(jīng)元減少的情況，并能夠明顯改善大腦皮層、海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損傷，從而減輕慢性腦缺血對(duì)相關(guān)功能的影響。王威等[25]研究發(fā)現(xiàn)缺血缺氧組大鼠的前額皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元內(nèi)尼氏體陽(yáng)性神經(jīng)元明顯減少，染色較淺，而黃精多糖組大鼠尼氏體陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目明顯多于模型組，由此可見(jiàn)，黃精對(duì)于神經(jīng)元損傷的改善十分明顯。

1.5 對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的作用

神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞主要包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)數(shù)量最多、分布最廣的膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸之間神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，同時(shí)在神經(jīng)組織的修復(fù)與再生中也有重要的作用。在正常的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核多呈圓形或橢圓形，且其周圍的間隙較窄，細(xì)胞核內(nèi)的常染色質(zhì)比較細(xì)小且分散，異染色質(zhì)相對(duì)較少，星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)清晰而透亮，且含有膠質(zhì)絲，但細(xì)胞器比較少[26]。大腦缺血缺氧損傷可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放一些毒性物質(zhì)參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程，并改變膠質(zhì)細(xì)胞的微結(jié)構(gòu)，而黃精能夠改善這種微結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而改善膠質(zhì)細(xì)胞的功能。趙小貞等[27]研究證實(shí)腦組織缺血缺氧導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，并有大量的溶酶體在細(xì)胞的胞體內(nèi)形成，而服用黃精口服液后，星形膠質(zhì)細(xì)胞僅突起有輕度的水腫，局部的星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，經(jīng)推測(cè)黃精口服液可能是抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化，減少終足水腫，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，改善了微循環(huán)，提高腦部的血液供應(yīng)。

1.6 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸之間信息傳遞最重要的方式是化學(xué)傳遞，神經(jīng)遞質(zhì)是其重要的載體。神經(jīng)遞質(zhì)是在神經(jīng)元內(nèi)合成的，通過(guò)突觸前膜釋放，與突觸后膜相應(yīng)的受體結(jié)合以發(fā)揮作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)主要包括生物原胺類、氨基酸類和肽類等，而黃精及其提取物對(duì)于神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控作用主要集中在乙酰膽堿和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)上。煙堿樣乙酰膽堿受體是目前認(rèn)為黃精及其提取物作用更密切的受體，未小明等[28]將阿爾茨海默病大鼠隨機(jī)分為模型組、黃精水煎劑低劑量組和高劑量組，并以生理鹽水作為對(duì)照組，連續(xù)6周后，檢測(cè)大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬α7-煙堿樣乙酰膽堿受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬α7nAChR表達(dá)水平較對(duì)照組明顯下調(diào)，低劑量組、高劑量組α7nAChR表達(dá)水平較模型組明顯升高，高劑量組α7nAChR 表達(dá)水平較低劑量組升高。單胺受體中的5-羥色胺受體及多巴胺受體是黃精及其提取物目前研究比較多的，李明[29]將大鼠分為安靜組、運(yùn)動(dòng)組和黃精多糖大、中、小劑量組，連續(xù)4周后，測(cè)定腦組織中5-羥色胺和多巴胺的含量，長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)可以導(dǎo)致5-羥色胺增加而多巴胺的含量則下降，黃精多糖組則能降低5-羥色胺的含量，并升高多巴胺的含量，且二者的改善隨著劑量的增加而增強(qiáng)。田允等[30]研究證實(shí)黃精水煎劑組帕金森小鼠的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺的含量高于模型組。

2 小結(jié)

神經(jīng)血管單元主要是由微血管內(nèi)皮、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共同組成的，神經(jīng)系統(tǒng)中血管和神經(jīng)之間存在著相互協(xié)調(diào)的關(guān)系，即血管為神經(jīng)細(xì)胞提供代謝需要的物質(zhì)，并誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)局部環(huán)境做出適當(dāng)?shù)膽?yīng)答，神經(jīng)細(xì)胞則可以調(diào)節(jié)血管的功能以增強(qiáng)其對(duì)局部環(huán)境的適應(yīng)性。腦栓塞、血管性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生可以破壞血管和神經(jīng)之間的關(guān)系，產(chǎn)生一系列病理變化，導(dǎo)致神經(jīng)元的進(jìn)一步損傷。黃精及其提取物可以通過(guò)抗凋亡、抗氧化自由基、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的多寡進(jìn)行調(diào)控與保護(hù)，從而改善神經(jīng)血管單元，但其具體的調(diào)控機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，且實(shí)驗(yàn)多為小樣本，不具有代表性，而黃精及其提取物對(duì)神經(jīng)血管單元的作用缺乏臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，同時(shí)尚未確定黃精中對(duì)神經(jīng)血管單元有作用的具體的單體成分，因此，需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡釋黃精及其提取物對(duì)神經(jīng)血管單元的作用及機(jī)制，以期在黃精治療神經(jīng)性系統(tǒng)疾病方面提供新的思路。

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