潘鋒

由北京大學糖尿病中心等主辦的第15屆“2019北大糖尿病論壇”5月10日至11日在北京舉行。本次大會的主題是“糖尿病精準診治”，與會的中外專家深入探討了糖尿病及其并發(fā)癥精準診斷和治療相關(guān)問題，并展望了未來糖尿病精準診療發(fā)展趨勢。血糖檢測和監(jiān)測是糖尿病防控的重要一環(huán)，中華醫(yī)學會糖尿病學分會候任主任委員、北京醫(yī)院/國家老年醫(yī)學中心內(nèi)分泌科主任郭立新教授應(yīng)邀在論壇上介紹了糖尿病監(jiān)測研究和臨床應(yīng)用最新進展。郭立新教授強調(diào)血糖變異與多種糖尿病并發(fā)癥風險顯著相關(guān)，合理密集的血糖監(jiān)測、以患者為中心的個體化血糖管理將有助于更好地指導臨床用藥，評估治療效果，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

傳統(tǒng)血糖監(jiān)測存在一定局限性

郭立新教授說，血糖是最基本的糖尿病監(jiān)測指標，通過血糖監(jiān)測可以判斷與掌握病情控制程度和療效，并及時調(diào)整治療方案，從而獲得最佳血糖控制。血糖監(jiān)測也是關(guān)注糖尿病并發(fā)癥、尤其是急性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要手段，對于改善患者生活質(zhì)量、延長壽命和方便患者自我管理都有著十分重要的意義，因此血糖和基于血糖的糖耐量試驗一直是診斷糖尿病的基本標準。郭立新教授強調(diào)，飲食控制、運動、藥物治療等都會隨時影響血糖值，有時雖然患者自我感覺良好，但血糖值水平可能已處于危險區(qū)間，通過血糖監(jiān)測可以及時發(fā)現(xiàn)血糖值是否正?；蛱幱谖ｋU區(qū)間，血糖監(jiān)測的點越多，越有可能早期發(fā)現(xiàn)血糖異常變化。有研究顯示，定期自我血糖監(jiān)測和良好的血糖控制可有效減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生，使糖尿病視網(wǎng)膜病變減少76%，糖尿病腎病減少50%，糖尿病神經(jīng)病變減少60%，糖尿病心血管疾病風險減少41%。在糖尿病管理“五駕馬車”中，血糖監(jiān)測是其中的一個非常重要的環(huán)節(jié)。

郭立新教授強調(diào)，傳統(tǒng)自我血糖監(jiān)測（SMBG）還存在一定的局限性，難以滿足個體化血糖管理需求。如末梢血血糖難以發(fā)現(xiàn)餐后高血糖，難以發(fā)現(xiàn)夜間低血糖，難以發(fā)現(xiàn)無癥狀性低血糖，患者依從性低。糖化血紅蛋白（HbA1c）表示的是一定時間內(nèi)的一個平均血糖控制標準，多項大型流行病學研究表明HbA1c大于7%與心血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)，HbA1c水平降低2型糖尿病并發(fā)癥也相應(yīng)減少。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c每降低1%，微血管并發(fā)癥風險降低35%。盡管目前眾多的2型糖尿病管理指南都建議將HbA1c作為長期血糖控制的金標準，但HbA1c無法評估血糖波動情況，無法評估低血糖，無法區(qū)分空腹、餐前和餐后血糖。2017年的一項研究顯示，當HbA1c為8%時，患者的平均血糖范圍在6.11%至11.94 mmol/L之間。另外，即使HbA1c和平均血糖水平都相同，不同患者的血糖譜差異也很大，從而造成不同的臨床結(jié)局。HbA1c達標患者中低血糖隱患也可能很高，一項多中心隨機對照動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）研究顯示，HbA1c小于7%的患者中，70%的患者在26周內(nèi)發(fā)生過嚴重低血糖。此外，許多常見的臨床情況如尿毒癥、血液透析、溶血性貧血、懷孕、酒精、血紅蛋白病、阿司匹林、持續(xù)性胎兒血紅蛋白綜合征等，都會影響HbA1c準確性，導致HbA1c無法為臨床治療方案調(diào)整提供指導，因此需要建立以患者為中心的個體化血糖管理策略，在關(guān)注HbA1c的基礎(chǔ)上“超越HbA1c”?！俺紿bA1c”意味著從僅以HbA1c作為衡量血糖管理的指標，轉(zhuǎn)變?yōu)閮H將HbA1c作為血糖衡量指標之一。

TIR可作為血糖評估指標

郭立新教授介紹，“超越HbA1c”有5個關(guān)鍵指標，包括超出目標范圍時間（TOR）、目標范圍內(nèi)時間（TIR）、平均傳感器葡萄糖，變異系數(shù)（CV）、低血糖強度和高血糖強度等，其中TIR可作為評估短期血糖控制的關(guān)鍵指標之一。TIR是指葡萄糖水平在目標范圍內(nèi)的時間，通常將目標范圍設(shè)定為3.9% mmol/L至10 mmol/L或3.9%mmol/L至7.8 mmol/L，但TIR并不能充分評估患者整體血糖控制情況，還需要對低于或高于目標范圍內(nèi)的時間進行測定。國際共識提出將TIR，低血糖時間占比，高血糖時間占比作為評估短期血糖控制的關(guān)鍵衍生指標。TIR現(xiàn)已成為國外1型糖尿病共識推薦的臨床結(jié)局標準化參數(shù)之一，2017年美國多家學會聯(lián)合發(fā)布的1型糖尿病共識明確指出，TIR是常用臨床結(jié)局標準化參數(shù)之一，并給出了明確定義。

郭立新教授介紹，TIR與HbA1c之間存在線性關(guān)系，TIR的重要性不低于HbA1c，一項針對糖尿病患者的在線調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TIR對患者日常生活具有“重大影響”。在2型糖尿病患者中，TIR與HbA1c的影響力相當。TIR已成為患者優(yōu)先考慮并可用于定量評估治療效果的參數(shù)。此外，TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變風險顯著相關(guān)。TIR越短意味著血糖波動越大，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率越高。有研究者評估了1440例糖尿病患者目標范圍3.9 mmol/L至10 mmol/L內(nèi)時間，與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和進展以及微量白蛋白尿發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示，TIR平均每下降10%，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生或進展風險增加64%。另有研究發(fā)現(xiàn)，TIR與任何階段糖尿病視網(wǎng)膜病變之間存在顯著相關(guān)性。此外，TIR與微量白蛋白尿發(fā)生風險顯著相關(guān)，TIR越短，微量白蛋白尿發(fā)生率越高，TIR平均每下降10%，微量白蛋白尿發(fā)生風險增加40%。對于合并心臟疾病的糖尿病患者，TIR更高的患者術(shù)前房顫發(fā)生風險顯著降低，術(shù)后住院時間或治療時間更短。TIR增加，高血糖或低血糖時間占比顯著減少，血糖波動減少，并發(fā)癥發(fā)生風險減少。TIR、低血糖時間占比和高血糖時間占比數(shù)據(jù)簡單明了，容易計算和理解。

郭立新教授說，血糖是糖尿病患者管理的重要依據(jù)，只有及時了解血糖變化，才能真正實現(xiàn)以患者為中心的個體化血糖管理。2012年ADA/EASD共識首次明確提出“以患者為中心的2型糖尿病高血糖管理方案”，2018年ADA/EASD共識進一步深化，提出了“以患者為中心的血糖管理流程”。血糖監(jiān)測是以患者為中心的個體化血糖管理的關(guān)鍵，需要提供除HbA1c以外的其他終點結(jié)果，如低血糖事件等以指導臨床實踐，同時還需要評估治療期間的代謝指標，如體重、血脂和血壓以及血糖波動等的影響和危害。及時發(fā)現(xiàn)低血糖和避免低血糖是實現(xiàn)血糖良好管理的重要步驟。以患者為中心的個體化血糖管理的目標是實現(xiàn)相對長期的HbA1c達標，減少血糖波動和避免低血糖。

郭立新教授強調(diào)，以患者為中心的個體化血糖管理需要更全面的血糖監(jiān)測工具，以便能及時發(fā)現(xiàn)高血糖或低血糖，及時發(fā)現(xiàn)血糖波動及波動規(guī)律，從而指導臨床用藥，評估治療效果，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。近30年來血糖監(jiān)測技術(shù)不斷取得進步，科技發(fā)展使持續(xù)葡萄糖監(jiān)測成為可能，1990年回顧式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)問世，2000年實時持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)開始得到應(yīng)用，2010年掃描式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)（FGM）問世，F(xiàn)GM可根據(jù)需要隨時讀取數(shù)據(jù)，從而實現(xiàn)對血糖的有效動態(tài)監(jiān)測。

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測獲認可

郭立新教授說，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測符合血糖管理新理念，開啟了血糖監(jiān)測新方式，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測可提供包括TIR在內(nèi)的多個重要指標，包括平均血糖、日間血糖波動、低血糖時間占比或高血糖時間占比、預(yù)估HbA1c、干預(yù)后血糖變化、血糖日趨勢圖、每日葡萄糖總結(jié)和葡萄糖波動趨勢解析等，為臨床治療方案調(diào)整提供依據(jù)。目前，多個國際國內(nèi)的指南或?qū)＜夜沧R均認可持續(xù)葡萄糖監(jiān)測具備臨床決策和研究價值。

《中國動態(tài)血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》2009年版、2012年版和2017年版都強調(diào)，動態(tài)血糖監(jiān)測是SMBG方法的有效補充。2010年AACE《關(guān)于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)的專家共識》認為，動態(tài)血糖監(jiān)測是SMBG方法的輔助。2011年10月ENDO《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》認為，動態(tài)血糖監(jiān)測是SMBG方法的有效補充。2016年AACE/ACE《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用共識》，擴大了CGM的使用范圍。2018年在法國發(fā)布的《CGM的實際實施，教育和解釋指南》中，對于正在接受胰島素強化治療的成人及兒童1型糖尿病或2型糖尿病患者，推薦FGM可替代SMBG作為自我監(jiān)測手段。2018年加拿大發(fā)布《臨床實踐指南》認為，F(xiàn)GM血糖監(jiān)測是有效的輔助手段。2017年《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測》國際共識指出，CGM監(jiān)測效果優(yōu)于SMBG。2017年ADA和EASD聯(lián)合發(fā)布《加強CGM系統(tǒng)的臨床上應(yīng)用和價值》，認為CGM使更多糖尿病患者改善了生活質(zhì)量和健康結(jié)果。2019年ADA指南推薦對需要頻繁血糖監(jiān)測的成人糖尿病患者，F(xiàn)GM可替代SMBG作為常用監(jiān)測手段。

《中國掃描式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識（2018年）》認為，F(xiàn)GM在臨床應(yīng)用中具有顯著優(yōu)勢。FGM可供醫(yī)護專業(yè)人員對糖尿病患者進行院內(nèi)管理以及患者進行自我血糖管理，適用于廣大糖尿病患者。有研究表明，兒童1型糖尿病使用FGM明顯獲益，建議4歲以上兒童1型糖尿病患者在醫(yī)生指導下和監(jiān)護人的嚴密關(guān)注下佩戴使用。對需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者，以及在SMBG指導下使用降糖治療的2型糖尿病患者但仍出現(xiàn)無法解釋的嚴重低血糖或反復(fù)低血糖等情況的患者，F(xiàn)GM同樣適用。中國專家共識推薦FGM的臨床應(yīng)用適應(yīng)證包括：妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠，圍術(shù)期胰島素治療患者，其他特殊類型糖尿病或伴有血糖變化的內(nèi)分泌疾病等。

郭立新教授說，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測還是一項很有效的研究工具，糖尿病治療領(lǐng)域的國內(nèi)或國際指南都認可CGM指標及其數(shù)據(jù)具備臨床決策與研究價值。2019年ADA指南首次引用了來自中國人群的FGM的研究數(shù)據(jù)，在中國進行的FGM研究中，平均相對誤差絕對值（MARD）小于10%，達到了替代點血糖的標準。ADA指南認為，對于有1型糖尿病的兒童或青少年，無論是每日多次胰島素注射或持續(xù)皮下胰島素輸入，都應(yīng)考慮實時葡萄糖監(jiān)測作為幫助改善血糖控制和減少低血糖風險的額外工具。目前持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測技術(shù)趨于成熟，美國FDA 等機構(gòu)已批準多個持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測產(chǎn)品上市。

技術(shù)有待進一步完善

郭立新教授說，F(xiàn)GM正在逐漸得到認可，使用人群逐年增加，F(xiàn)GM為患者帶來了更好的體驗。37%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測后實現(xiàn)了比SMBG更好的血糖控制，22%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測后，降低了低血糖事件發(fā)生頻率或嚴重程度，52%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測后改善了心理健康，81%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測后獲得了更輕松舒適的睡眠，F(xiàn)GM顯著降低青少年兒童1型糖尿病患者HbA1c。IMPACT研究中，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測減少了成人1型糖尿病的低血糖和高血糖發(fā)生時間，使用瞬感掃描式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)，低血糖時間立即下降并維持至試驗結(jié)束，F(xiàn)GM組高血糖時間減少。IMPACT研究還顯示持續(xù)葡萄糖監(jiān)測可改善成人1型糖尿病患者血糖波動，另外來自日本的一項研究顯示，使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測可顯著改善糖尿病患者心理健康，明顯提升治療滿意度。

郭立新教授認為，持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測還存在一些有待改進的問題。以血糖監(jiān)測準確性為例，SMBG系統(tǒng)是以傳統(tǒng)便攜式血糖監(jiān)測設(shè)備為標準，對血糖監(jiān)測的準確度和精密度都有嚴格規(guī)定。但持續(xù)葡萄糖監(jiān)測傳感器目前缺乏國際公認的質(zhì)量標準，有待通過建立標準來規(guī)范組織間液中葡萄糖監(jiān)測傳感器的準確性。另外，CGM檢測的是真實組織間液中的葡萄糖濃度曲線，使用MARD來評價準確性，MARD描述的是兩條曲線形態(tài)的近似程度，允許在個別點值上存在較大差異，臨床使用時重點看曲線趨勢。而傳統(tǒng)的血糖管理標準是以靜脈血糖的生化檢測標準為參照建立的，比如空腹血糖6.9 mmol/L，是一個點血糖的概念，并不適合持續(xù)葡萄糖監(jiān)測。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測是線性血糖的概念，未來還需建立線性血糖診療質(zhì)量標準。造成持續(xù)葡萄糖監(jiān)測誤差可能的原因是，F(xiàn)GM存在延后效應(yīng)，外周血變化引起末梢血的變化相對迅速，而末梢血引起組織間液的變化比較慢。另外，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測使用的傳感器由于受到體內(nèi)蛋白包裹以及生物電作用，使得靈敏度存在漂移，需要每日校準，同時使用前24小時還存在探頭浸潤適應(yīng)的過程等問題。通過技術(shù)改進已有部分產(chǎn)品可在工廠完成校準，佩戴過程中以及保質(zhì)期內(nèi)均不用校準就能保持穩(wěn)定。

郭立新教授說，組織間液葡萄糖監(jiān)測與傳統(tǒng)血糖監(jiān)測各有優(yōu)缺點，暫時難以完全相互替代。對于糖尿病的監(jiān)控和治療方案的調(diào)整，組織間液葡萄糖監(jiān)測更有優(yōu)勢，但對于了解某一點的確切外周血糖值，尤其是血糖變化劇烈時指末梢血糖可能更有意義。組織間液葡萄糖監(jiān)測相對較貴，需要他人幫助安裝且獲得完整數(shù)據(jù)，讀取并真正理解含義也需要技巧。點血糖雖然數(shù)據(jù)少，但價格相對經(jīng)濟便宜，操作相對簡單，數(shù)據(jù)直觀明了。郭立新教授表示，血糖變異、HbA1c變異性與大血管事件、腎臟并發(fā)癥、認知障礙及死亡風險等顯著相關(guān)。血糖與HbA1c檢測和監(jiān)測在糖尿病診斷和治療方案調(diào)整中非常重要，聯(lián)合血糖與HbA1c檢測有利于彌補各自缺陷。一直以來HbA1c都是糖尿病管理的金標準，但HbA1c仍存在一定局限性。TIR作為評估短期血糖控制的參數(shù)，與HbA1c之間存在相關(guān)性，與糖尿病微血管并發(fā)癥風險存在顯著相關(guān)性，改善TIR有助改善患者臨床結(jié)局。合理密集的血糖監(jiān)測，相較單純的血糖實際測量數(shù)值可能更為重要。