李婧伊，劉飛，馬躍峰，祁春春，史力軍

（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 膽石病微創(chuàng)外科，遼寧 大連 116001）

隨著人民生活水平提高和人口老齡化進(jìn)程加快，老年患者正日益成為就醫(yī)的主要人群，老年膽總管結(jié)石患者若不及時(shí)治療可導(dǎo)致梗阻性黃疸、膽源性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)人們健康及生活造成極大影響[1-2]。傳統(tǒng)外科手術(shù)存在創(chuàng)傷性大、術(shù)后恢復(fù)慢、住院時(shí)間長、結(jié)石易殘余等問題[3]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展、完善和成熟，目前經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）下行膽總管取石術(shù)逐漸取代外科手術(shù)，成為治療膽總管結(jié)石的一種主要方法[4]。但由于其屬于有創(chuàng)性操作，故臨床具有一定風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，ERCP術(shù)后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是ERCP術(shù)后最常見也是內(nèi)鏡醫(yī)師最為關(guān)注的一種并發(fā)癥，其發(fā)生率約9.7%，病死率約0.7%[5]。PEP的發(fā)生不僅增加患者的痛苦、住院時(shí)間及費(fèi)用，有時(shí)甚至可危及生命。隨著年齡增長，人體胰腺器官會(huì)發(fā)生進(jìn)行性萎縮和纖維化，導(dǎo)致組織破壞進(jìn)而出現(xiàn)胰腺外分泌功能減退[6]。目前關(guān)于年齡增長引起的胰腺萎縮、纖維化及外分泌功能減退對(duì)PEP及其嚴(yán)重程度是否具有保護(hù)作用的研究較少且爭議較大[7-10]。為此筆者開展此項(xiàng)研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年9月—2018年4月我科512例膽總管結(jié)石患者行ERCP治療的臨床資料，其中男306例，女206例；年齡21～96歲，平均（68.88±15.05）歲。以上臨床資料均通過電子病歷及相關(guān)紙質(zhì)報(bào)告和記錄獲得。所有患者術(shù)前均簽署ERCP治療知情同意書。所有操作均有同一術(shù)者完成。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 腹部超聲、CT和MRCP等影像學(xué)檢查明確膽總管結(jié)石診斷；⑵ 首次接受ERCP治療者；⑶ 資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 入院前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生胰腺炎者；⑵ 行Billroth I式或Billroth II式膽腸吻合術(shù)者；⑶ 術(shù)中行胰管括約肌切開或放置胰管支架及胰管引流管者；⑷ 十二指腸鏡置入失敗者；⑸ 放置膽管金屬支架者。

1.3 手術(shù)和方法

1.3.1 器械日本Olympus電子十二指腸鏡TJF-260V；導(dǎo)絲（黃斑馬導(dǎo)絲和超滑導(dǎo)絲）、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、鼻膽引流管、膽管塑料支架、擴(kuò)張球囊均為美國Boston公司生產(chǎn)；乳頭括約肌切開刀、造影導(dǎo)管、取石球囊、取石網(wǎng)籃、圈套器均為德國Endo-Flex公司生產(chǎn)。德國ERBE公司VIO200S高頻發(fā)生器（凝切混合電流，切40 W，凝40 W）；SIEMENS MULTISTAR 數(shù)字多功能X線機(jī)。

1.3.2 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前均行B超、上腹CT、MRCP、心電圖、凝血功能、肝腎功能、血糖血脂、胸片、血淀粉酶、便常規(guī)、尿常規(guī)等檢查?？崭? h以上，術(shù)前肌肉注射丁溴東莨菪堿20 mg，地佐辛5 mg。

1.3.3 麻醉方式 口服達(dá)克羅寧膠囊10 mL進(jìn)行咽喉部黏膜麻醉，不能耐受者采用丙泊酚3～5 mg/（kg·h）泵入行靜脈復(fù)合麻醉。

1.3.4 手術(shù)方法 手術(shù)在DSA監(jiān)視下進(jìn)行，患者常規(guī)給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)。插入十二指腸鏡檢查胃及十二指腸并尋找十二指腸乳頭，調(diào)整乳頭位置以適宜插管，困難插管時(shí)使用拉刀預(yù)切開十二指腸乳頭，插入導(dǎo)管注入碘海醇造影。了解膽總管結(jié)石情況，包括結(jié)石大小、位置、數(shù)目等。術(shù)中根據(jù)結(jié)石情況選擇不同治療方案：⑴ 結(jié)石≤1 cm，做適宜的乳頭切開，進(jìn)行球囊取石，若結(jié)石無法取出或強(qiáng)行取石存在乳頭撕裂可能，行球囊擴(kuò)張后再行取石；⑵ 若結(jié)石≥1 cm，先行球囊擴(kuò)張，然后行取石球囊或取石網(wǎng)籃進(jìn)行取石；⑶ 對(duì)于較大結(jié)石，則先進(jìn)行機(jī)械碎石后行取石球囊或取石網(wǎng)籃取石；⑷ 若結(jié)石數(shù)目較多或較大且碎石后無法一次性取出或一期取石困難者，則行膽道塑料支架置入，通暢引流，緩解臨床癥狀，待病情穩(wěn)定后二期取石。治療結(jié)束前常規(guī)再次造影查看是否有殘留結(jié)石，術(shù)后常規(guī)行鼻膽管引流。

1.3.5 術(shù)后處理 術(shù)后禁食水、控制感、生長抑素抑制胰液分泌、抑酸、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，觀察體溫、腹痛等情況。術(shù)后出現(xiàn)腹痛時(shí)即刻復(fù)查血常規(guī)、血?dú)狻⒌矸勖?、肝功等生化指?biāo)，出現(xiàn)急性胰腺炎者積極給予保守治療；術(shù)后無腹痛時(shí)次日晨復(fù)查血液生化指標(biāo)。淀粉酶升高者，術(shù)后第3天復(fù)查血液生化，病情穩(wěn)定者，術(shù)后1周行鼻膽管造影，造影劑排泄順暢者拔除鼻膽管，次日復(fù)查血液生化指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 觀察指標(biāo) ⑴ 患者基本信息：年齡、性別、手術(shù)史、基礎(chǔ)疾病史等。⑵ 術(shù)前檢查指標(biāo)：生化指標(biāo)、淀粉酶、凝血功能、腹部影響學(xué)檢查結(jié)果等。⑶ 手術(shù)記錄：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中具體操作、術(shù)中診斷等。⑷ 術(shù)后血清淀粉酶、血常規(guī)、電解質(zhì)和復(fù)查腹部CT結(jié)果。

1.4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ⑴ PEP的診斷采用Cotton[11]標(biāo)準(zhǔn)：即ERCP后出現(xiàn)持續(xù)性腹痛，同時(shí)伴有血淀粉酶大于正常值3倍以上，持續(xù)超過24 h需住院或延長住院超過1 d。其中輕度：術(shù)后出現(xiàn)腹痛，24 h血淀粉酶升高至少3倍，住院時(shí)間延長2～3 d；中度：住院時(shí)間延長4～10 d；重度：住院時(shí)間延長超過10 d，或出現(xiàn)下列任何一種情況：出血性胰腺炎、胰腺壞死、胰腺假性囊腫或需要經(jīng)皮引流或外科手術(shù)。⑵ 如果僅有血清淀粉酶升高而無胰腺炎的臨床表現(xiàn)則定義為ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥。⑶ 困難插管定義為經(jīng)常規(guī)導(dǎo)絲引導(dǎo)插管反復(fù)進(jìn)入胰管≥5次或選擇性插管10 min未成功進(jìn)入膽管。⑷ 術(shù)后鼻膽引流袋內(nèi)見鮮紅色液體為術(shù)后出血。⑸ 術(shù)中膽總管結(jié)石大小以十二指腸鏡直徑進(jìn)行估算。⑹ 胰管括約肌切開：造影下導(dǎo)絲位于胰管，拉刀前端位于胰管內(nèi)，此時(shí)收緊拉刀進(jìn)行括約肌切開即為胰管括約肌切開，切開的括約肌即為胰管括約肌。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般基線資料分析

本研究共納入512例接受ERCP治療的膽總管結(jié)石患者，將年齡≥75歲者作為觀察組，年齡＜75歲者分為對(duì)照組。其中觀察組232例， 男128例，女104例；平均年齡（81.73±4.68）歲。對(duì)照組280例，男178例，女102例；平均年齡（58.22±12.66）歲。兩組患者一般臨床資料中除高血壓病史（P=0.029）、糖尿病史（P=0.012）、冠心病史（P=0.010）外，其余均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表1）。

2.2 術(shù)中情況與相關(guān)操作因素分析

觀察組232例患者中合并十二指腸乳頭旁憩室（periampullary diverticula，PAD）136例，十二指腸乳頭炎108例；ERCP治療成功率80.60%（187/232），平均操作時(shí)間（51.92±10.93）min；術(shù)中行乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）210例，困難插管54例，柱狀球囊擴(kuò)張189例；取石球囊取石142例，網(wǎng)籃取石45例，45例取石失敗放置膽管塑料支架通暢引流。對(duì)照組280例患者中PAD124例，十二指腸乳頭炎128例；ERCP治療成功率86.79%（243/280），平均操作時(shí)間（50.13±11.97）min；術(shù)中行EST 244例，困難插管57例，柱狀球囊擴(kuò)張 211例；取石球囊取石199例，網(wǎng)籃取石44例，37例取石失敗放置膽管塑料支架通暢引流。上述因素兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表2）。

表1 觀察組與對(duì)照組患者一般基線資料[n（%）]Table1 General baseline data of the patients in observation group and control group [n (%)]

表2 觀察組與對(duì)照組患者術(shù)中情況及相關(guān)操作因素比較Table2 Comparison of the intraoperative variables and related operating factors between observation group and control group

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

ERCP術(shù)后出血和高淀粉酶血癥總體發(fā)生率7.03%（36/512）和23.05%（118/512），兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.871，P=0.351；χ2=0.554，P=0.457）。PEP總體發(fā)生率10.94%（56/512），其中觀察組PEP發(fā)生率6.47%（17/232），輕度4.74%（11/232），中度2.16%（5/232），重度0.43%（1/232）；對(duì)照組PEP發(fā)生率13.93%（39/280），輕度8.93%（25/280），中度4.29%（12/280），重度0.71%（2/280）。觀察組PEP發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。觀察組中輕度、中度、重度PEP發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.065、0.018、0.676）（表3）。

表3 觀察組與對(duì)照組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]Table3 Comparison of the incidence rates of complications between observation group and control group [n (%)]

3 討 論

隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)及人均壽命的提高，老年膽總管結(jié)石患者越來越多，而老年膽總管結(jié)石患者病情常較隱匿，疾病的復(fù)雜性明顯高于其他年齡段[12-13]。同時(shí)老年患者常合并有高血壓、糖尿病、心臟病等基礎(chǔ)疾病，心肺功能較年輕患者差，傳統(tǒng)外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高[14-15]。據(jù)報(bào)道[6]與年輕患者相比，老年患者的腹部手術(shù)后的病死率據(jù)報(bào)道高達(dá)21%。本研究中觀察組中合并高血壓、糖尿病、心臟病患者均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，ERCP下行膽總管結(jié)石取石治療已成為治療膽總管結(jié)石的一線方法[4]。但ERCP術(shù)后并發(fā)癥在一定程度上限制了其發(fā)展，PEP是ERCP術(shù)后最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，若其無法得到及時(shí)和有效的處理，可能給患者帶來永久性的損害，甚至死亡[16]。Kochar等[5]對(duì)1977—2012年的108項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的13 269例患者的PEP發(fā)生率、嚴(yán)重程度、病死率進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示PEP總體發(fā)生率為9.7%,伴有高危因素患者的PEP發(fā)生率達(dá)14.7%；重度PEP發(fā)生率和病死率分別為0.5%和0.7%。本研究PEP總體發(fā)生率為10.94%（56/512），重度PEP發(fā)生率為0.59%（3/512），基本與上述報(bào)道相符。

PEP的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確。目前較為公認(rèn)的機(jī)制有以下幾點(diǎn)[17-19]：⑴ 內(nèi)鏡操作使胰管和十二指腸乳頭出現(xiàn)機(jī)械性及熱損傷；⑵ 乳頭括約肌進(jìn)行切開時(shí)會(huì)產(chǎn)生熱損傷；⑶ 造影劑注入胰管引起化學(xué)損傷；⑷ 由于胰膽管接觸外界空氣和微生物，增加了細(xì)菌污染和微生物損傷風(fēng)險(xiǎn)，并可能進(jìn)一步引發(fā)細(xì)菌異位或逆行感染產(chǎn)生炎性損傷；⑸ 上述因素引起胰液流出道不暢，胰管高壓，胰腺被膜張力增高，最終導(dǎo)致PEP發(fā)生。

Caglar等[20]通過CT三維成像技術(shù)計(jì)算胰腺體積的研究發(fā)現(xiàn)人體胰腺體積隨著年齡增加而減小，在3l～40歲間胰腺體積達(dá)到高峰，約78.85 cm3， 此后胰腺體積隨年齡增長呈現(xiàn)下降趨勢，在70～80歲時(shí)胰腺體積僅為57.35 cm3（P=0.003）。Sato等[21]根據(jù)年齡將115例研究對(duì)象分為20～39歲、40～59歲、60～79歲和≥80歲4組，通過磁共振技術(shù)分別測量胰頭、體、尾部前后徑，結(jié)果顯示上述4組 3個(gè)部位前后徑均依次減?。≒＜0.05），其中胰尾部變化最為明顯，4組胰腺尾部前后徑平均值分別為18.56、16.83、15.26 mm和12.04 mm。Glaser等[22]對(duì)101例18～91歲無胰腺疾病患者采用超聲測量胰管直徑,研究發(fā)現(xiàn)胰管直徑隨年齡增長而增加，18～29歲組為1.5 mm，40～49歲組為1.9 mm，而≥80歲組為2.3 mm。而最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示隨著年齡增長，腺泡上皮基膜排列紊亂，胰島內(nèi)部纖維組織增加，胰島結(jié)構(gòu)紊亂且排列分散，腺導(dǎo)管上皮可出現(xiàn)乳頭狀增生，導(dǎo)管上皮細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)脂滴逐漸積累，胰腺基質(zhì)內(nèi)成纖維細(xì)胞、星狀細(xì)胞數(shù)量增加[23]。Torigoe等[24]采用動(dòng)態(tài)磁共振膽胰造影技術(shù)評(píng)估年齡增長與胰腺外分泌功能的關(guān)系，根據(jù)年齡將53例研究對(duì)象分為＜40歲、40～70歲和＞70歲3組，以動(dòng)態(tài)圖像所顯示的胰液在標(biāo)記區(qū)域流淌距離的遠(yuǎn)近和掃一個(gè)序列圖像（20張）時(shí)間內(nèi)胰液分泌次數(shù)作為評(píng)估胰腺外分泌水平的指標(biāo)，距離遠(yuǎn)近具體分為5個(gè)等級(jí)：0級(jí)：沒有胰液分泌；1級(jí)：＜5 mm；2級(jí)：5～10 mm；3級(jí)：11～15 mm；4級(jí)：＞15 mm，結(jié)果顯示3組研究對(duì)象的平均分泌水平等級(jí)明顯降低（2.48 vs.1.48 vs.0.36，P＜0.001），結(jié)果提示胰腺外分泌水平隨著年齡增長明顯降低。上述研究均指出，隨著年齡增長胰腺器官可出現(xiàn)胰腺萎縮、體積縮小、胰管增寬和外分泌功能減退。同時(shí)相關(guān)研究[25-26]指出胰腺出現(xiàn)上述變化與年齡呈線性相關(guān)，且在75歲左右上述變化比較明顯，所以筆者以75歲作為界限進(jìn)行分組研究。筆者認(rèn)為老年患者胰管增寬可以更好通暢胰腺流出道，避免胰管高壓和胰腺被膜增高，進(jìn)而避免PEP。同時(shí)，胰腺體積減小和外分泌功能減退引起的胰液分泌量減少可降低被激活的胰蛋白酶量，也可降低PEP的發(fā)生。本研究中觀察組PEP的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），在PEP的嚴(yán)重程度方面，觀察組中的發(fā)生率也低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

目前國內(nèi)外關(guān)于因年齡增長引起的胰腺萎縮、纖維化及外分泌功能減退對(duì)PEP及其嚴(yán)重程度的影響作用爭議較大。Lin等[7]在最新研究中，單變量分析結(jié)果顯示年齡＞60歲患者PEP發(fā)生率明顯低于年齡＜60歲者（5.03% vs.14.14%，P=0.016），胰腺萎縮及無胰管發(fā)育患者PEP發(fā)生率明顯低于胰管發(fā)育正常者（6.72% vs.50.00%，P＜0.001）。然后進(jìn)行多變量邏輯回歸分析顯示年齡＞60歲（P=0.002）和胰腺萎縮及無胰管發(fā)育（P=0.004）是PEP的獨(dú)立保護(hù)因素。但Katsinelos等[27]一項(xiàng)納入2 715例患者的回顧性研究指出經(jīng)單變量分析與多變量邏輯回歸分析顯示年齡＜40歲與主胰管混濁均和PEP 的發(fā)生無關(guān)系。周萍等[28]研究結(jié)果顯示年齡≥60歲患者PEP發(fā)生率與＜60歲相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.737，P=0.053），因此周萍等[28]認(rèn)為年齡不是PEP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Finkelmeier等[9]對(duì)758例行ERCP患者的資料進(jìn)行回顧性分析研究，將所有患者按年齡分為＞80歲組、61～80歲組、40～60歲組、＜40歲組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＞80歲組患者的PEP發(fā)生率低于其他組（0.9% vs.5.3%，P＜05）。而最近一項(xiàng)對(duì)996例行ERCP患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜35歲是PEP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.001，OR=0.035），同時(shí)年齡＜35歲者重度PEP發(fā)生率明顯高于年齡＞35歲者（P=0.000 1），其原因可能為年齡影響胰腺外分泌功能[8]。

綜上所述，PEP是ERCP術(shù)后最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前關(guān)于因年齡增長引起的胰腺萎縮、纖維化和外分泌功能減退是否對(duì)PEP具有保護(hù)作用，目前國內(nèi)外研究爭議較大，本研究顯示年齡引起的胰腺萎縮、纖維化及外分泌功能減退對(duì)PEP發(fā)生具有一定保護(hù)作用（P＜0.05），在PEP的嚴(yán)重程度方面，其可降低輕度、中度和重度PEP的發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但本研究屬于單中心研究，且樣本量小，本研究結(jié)論仍需要多中心大數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究佐證。