郭張有，尹燦，涂兵

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科/重慶市微創(chuàng)外科中心，重慶 400010）

膽總管結(jié)石包括原發(fā)性膽管結(jié)石和繼發(fā)性膽管結(jié)石。目前膽石癥患者中膽管結(jié)石發(fā)病率約為10%[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，膽總管結(jié)石的治療從原來(lái)的開(kāi)腹手術(shù)普遍發(fā)展為腹腔鏡下手術(shù)和內(nèi)鏡下治療。針對(duì)膽管結(jié)石的治療方案主要有：⑴ 經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）+ 內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)（endoscopic sphincterotomy，EST）+腹腔鏡下膽囊切除（laparoscopic cholecystectomy，LC）。ERCP會(huì)破壞Oddi括約肌功能，導(dǎo)致膽道反流、逆行感染、結(jié)石復(fù)發(fā)、創(chuàng)傷性胰腺炎和腸穿孔等風(fēng)險(xiǎn)[2]。⑵ 腹腔鏡下膽總管膽道探查術(shù)，包括腹腔鏡下經(jīng)膽囊管膽道探查術(shù)（laparoscopic transcystic common bile duct exploration，LTCBDE）和腹腔鏡下膽總管切開(kāi)膽道探查術(shù)（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）。LCBDE術(shù)中需切開(kāi)膽總管，術(shù)后一期縫合或T管封閉膽總管，術(shù)后膽汁漏、膽管損傷、膽管出血等風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)術(shù)者腔鏡下縫合技術(shù)要求高；LTCBDE術(shù)中不需對(duì)膽總管行有創(chuàng)性操作，可減少膽管損傷及出血，術(shù)后只需封閉膽囊管即可封閉膽道，理論上可降低膽汁漏風(fēng)險(xiǎn)，但膽囊管與膽總管角度等解剖決定了膽道鏡探查肝總管及一、二級(jí)膽管時(shí)操作難度增加，膽囊管直徑與結(jié)石直徑也影響手術(shù)成功率[3]。本研究主要針對(duì)膽總管探查術(shù)的兩種不同入路進(jìn)行對(duì)比研究，旨在為臨床更為科學(xué)合理的選擇手術(shù)入路提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 研究對(duì)象術(shù)前影像學(xué)證實(shí)有膽管結(jié)石或有轉(zhuǎn)氨酶、黃疸等肝功能異常有明確膽道探查指征；⑵ 患者行LCBDE或LTCBDE；⑶ 文獻(xiàn)提供結(jié)石清除率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后帶管時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（膽汁漏、胰腺炎等）等詳細(xì)數(shù)據(jù)；⑷ 分析比較LTCBDE和LCBDE兩種膽道探查術(shù)手術(shù)入路的文獻(xiàn)，研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照研究、病例對(duì)照研究以及高質(zhì)量回顧性隊(duì)列研究；⑸ 篩選2009—2019年間發(fā)表的文章；⑹ 文章語(yǔ)言不受限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 開(kāi)腹膽道探查術(shù)或ERCP與LCBDE對(duì)比分析的研究；⑵ 文獻(xiàn)類(lèi)型為綜述、病例報(bào)道；⑶ 研究對(duì)象為非人類(lèi)患者；⑷ 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間在2009年之前。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索過(guò)程包括關(guān)鍵詞自動(dòng)索引、標(biāo)題和摘要篩查、全文篩查。英文檢索詞包括：“LTCBDE”、“Laparoscopic Transcystic Common Bile Duct Exploration”、“LCBDE”、“Laparoscopic Common Bile Duct Exploration”、“Common Bile Duct Stones”、“CBD Stones”。中文檢索詞包括“經(jīng)膽囊管”、“腹腔鏡膽道探查”、“LTCBDE”、“LCBDE”、“膽總管結(jié)石”、“膽管結(jié)石”、“膽石癥”。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間限定為2009—2019年，最后檢索時(shí)間為2019年3月30日，根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者進(jìn)行篩查，所有通過(guò)的文獻(xiàn)再由第3位研究者審閱，對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)3名研究者討論后決定納入與否，分析過(guò)程嚴(yán)格按照國(guó)際通行（preferred reporting items for systematic review and meta-analysis，PRISMA）標(biāo)準(zhǔn)和要求[4]。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用改良Newcastle-Ottawa量表評(píng)估非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量（≥6分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)）[5]。

1.4 數(shù)據(jù)提取

包括：研究者，年份，語(yǔ)言，國(guó)家與地區(qū)，研究類(lèi)型，研究對(duì)象一般情況（年齡、性別），樣本數(shù)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、手術(shù)成功率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后帶管時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（膽汁漏、膽道狹窄、膽管炎、胰腺炎、膽道損傷及出血、結(jié)石清除率和總體并發(fā)癥）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Stata12.0 SE對(duì)文章提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2評(píng)價(jià)文章異質(zhì)性；若I2≤50%，表明研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型分析；若I2＞50%，表明研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

共檢索出英文文獻(xiàn)326篇，中文文獻(xiàn)262篇，最終21篇文獻(xiàn)[6-26]入選，共3 804例患者，其中 1 939例患者行LTCBDE，1 865例行LCBDE。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，文獻(xiàn)基本資料見(jiàn)表1。1篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[13]，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)中，19篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)（表2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)臨床資料（LTCBDE/LCBDE）Table1 Clinical data of included studies (LTCBDE/LCBDE)

表1 納入文獻(xiàn)臨床資料（LTCBDE/LCBDE）（續(xù)）Table1 Clinical data of included studies (LTCBDE/LCBDE) (continue)

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估Table2 Assessment of quality of the included studies

2.2 結(jié)石清除率

有17篇[6-7,10-23,25]描述了術(shù)后結(jié)石殘留情況，Meta分析顯示LTCBDE組術(shù)后比LCBDE組術(shù)后結(jié)石殘留更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.51，95% CI= 1.02～2.25，P=0.038）（圖2）。

圖2 兩組結(jié)石清除率比較Figure2 Comparison of the stone clearance rates between the two groups

2.3 圍手術(shù)期指標(biāo)

2.3.1 術(shù)中出血 僅有4篇文獻(xiàn)[7-8,12,17]描述了術(shù)中出血量，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組較LCBDE組術(shù)中出血量減少（MD=-54.16，95% CI= -101.07～-7.26，P＜0.000 1）（圖3A）。

2.3.2 手術(shù)時(shí)間 有16篇[6-15,17-19,22,24,26]描述了手術(shù)時(shí)間，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組手術(shù)時(shí)間比LCBDE組更短（MD=-27.27，95% CI= -35.20～-19.33，P＜0.000 1）（圖3B）。

2.3.3 帶管時(shí)間 7篇文獻(xiàn)[7,11-13,17-18,24]提供了術(shù)后帶管時(shí)間情況，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組帶管時(shí)間短于LCBDE組（MD=-1.97，95% CI= -2.32～-1.63，P＜0.0001）（圖3C）。

2.3.4 住院時(shí)間 20篇[6-9,11-26]文獻(xiàn)提供了患者住院時(shí)間，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組住院時(shí)間明顯短于LCBDE組（MD=-3.04，95% CI= -3.58～-2.51，P＜0.0001）（圖3D）。

2.3.5 住院費(fèi)用 7篇文獻(xiàn)[6-8,11,13,15,17,19]比較了術(shù)后住院費(fèi)用情況，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組的住院費(fèi)用少于LTCBDE組（MD=-3 554.99， 95% CI=-4 209.66～-2 900.32，P＜0.000 1）（圖3E）。

圖3 兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較 Figure3 Comparison of the perioperative variables between the two groups

圖3 兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較（續(xù)） Figure3 Comparison of the perioperative variables between the two groups (continue)

2.4 并發(fā)癥

2.4.1 膽汁漏發(fā)生率 根據(jù)18篇文獻(xiàn)[6-8,10-19,21,23-26]數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組膽汁漏發(fā)生率低于LCBDE組（OR=0.28，95% CI= 0.19～0.40，P＜0.0001）（圖4A）。

2.4.2 胰腺炎10篇[7,11,13-17,19,21,25]對(duì)術(shù)后胰腺炎發(fā)生情況進(jìn)行描述，LTCBDE組及LCBDE組術(shù)后胰液漏發(fā)生率分別為0.9%和1.6%，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.56，95% CI=0.24～1.32，P=0.226）（圖4B）。

2.4.3 膽管炎6篇文獻(xiàn)[12,16,18,20-21,25]交代了術(shù)后膽管炎發(fā)生例數(shù)及處理情況，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組術(shù)后膽管炎發(fā)生率低于LCBDE組（OR=0.33，95% CI=0.14～0.80，P=0.015） （圖4C）。

2.4.4 膽道損傷及出血 6篇文獻(xiàn)[6,12,14,16,19,21]對(duì)膽道損傷及出血進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.64，95% CI= 0.24～1.71，P=0.340）（圖4D）。

2.4.5 膽道狹窄 5篇[6,10,15-16,24]描述了術(shù)后膽道狹窄發(fā)生情況，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組術(shù)后膽道狹窄發(fā)生率低于LCBDE組（OR=0.32，95% CI=0.11～0.91，P=0.025）（圖4E）。

2.4.6 總并發(fā)癥發(fā)生率 18篇[6-19,21,24-26]文獻(xiàn)進(jìn)行了總體并發(fā)癥發(fā)生率比較，Meta分析結(jié)果顯示，LTCBDE組的總體并發(fā)癥發(fā)生率低于LCBDE組 （OR=0.33，95% CI=0.25～0.43，P＜0.000 1） （圖4F）。

圖4 兩組并發(fā)癥比較 Figure4 Comparison of the complications between the two groups

圖4 兩組并發(fā)癥比較（續(xù)） Figure4 Comparison of the complications between the two groups (continue)

2.5 敏感度分析及亞組分析

由于在術(shù)中出血量、術(shù)后帶管時(shí)間、住院時(shí)間及住院費(fèi)用的比較中發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)之間存在高異質(zhì)性。筆者進(jìn)行了敏感度分析，移除森林圖中每一篇文獻(xiàn)，再通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型及固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。然后根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、是否為前瞻性研究、是否放置T管、地區(qū)、NOS評(píng)分是否≥7及兩種術(shù)式患者是否＞50例進(jìn)行亞組分析。但最后均未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，考慮與幾個(gè)原因有關(guān)：⑴ 入選文獻(xiàn)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少；⑵ 各個(gè)地區(qū)醫(yī)療水平不同，手術(shù)醫(yī)生之間技術(shù)水平存在差異；⑶ 患者的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一；⑷ LTCBDE手術(shù)難度較大，不同術(shù)者處于學(xué)習(xí)曲線不同位置；⑸ 雖然根據(jù)國(guó)家與地區(qū)行亞組分析未能解釋異質(zhì)性來(lái)源，但國(guó)外不同國(guó)家醫(yī)療水平有差異；⑹ LTCBDE的具體手術(shù)方法之間有差異，且有時(shí)需使用特殊手術(shù)器械，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的手術(shù)步驟。

2.6 發(fā)表偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)膽道損傷及出血、膽管炎、胰腺炎發(fā)生率及總體并發(fā)癥，使用Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏移風(fēng)險(xiǎn)分析，并作漏斗圖（圖5）?？梢?jiàn)漏斗圖兩側(cè)基本對(duì)稱，均提示P＞|Z|，說(shuō)明沒(méi)有明顯發(fā)表偏移，Meta分析結(jié)果可靠。

圖5 漏斗圖 Figure5 Funnel plots of Meta-analysis

3 討 論

隨著腹腔鏡和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，膽管結(jié)石治療的一線方案已經(jīng)從開(kāi)腹膽道探查轉(zhuǎn)變?yōu)楦骨荤R下手術(shù)或內(nèi)鏡下治療。有大量回顧性病例對(duì)照研究表明腹腔鏡膽道探查術(shù)較開(kāi)腹膽道探查術(shù)有更大優(yōu)勢(shì)[27-29]。由于開(kāi)腹手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后切口感染率高、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，除急診情況下，已極少開(kāi)展。

ERCP+EST具有良好的可重復(fù)性和微創(chuàng)性，且對(duì)患者麻醉要求不高，即使高齡患者，經(jīng)過(guò)指導(dǎo)亦可以較好地配合完成手術(shù)，對(duì)于膽總管不粗，結(jié)石較小的患者有較大的獲益。但對(duì)于膽囊結(jié)石繼發(fā)性膽總管結(jié)石患者，ERCP+EST+LC的手術(shù)方式需要分兩步進(jìn)行，增加了患者住院費(fèi)用，延長(zhǎng)了住院時(shí)間。EST會(huì)破壞Oddi括約肌功能，容易導(dǎo)致膽汁反流，造成反復(fù)逆行感染及結(jié)石復(fù)發(fā)，需重復(fù)多次取石，患者痛苦、花費(fèi)高。Yuan等[30]對(duì)52例患者追蹤隨訪24～30個(gè)月，發(fā)現(xiàn)EST術(shù)后膽汁反流率高達(dá)61.5%，結(jié)石復(fù)發(fā)率23.1%，反復(fù)膽汁反流及膽道感染會(huì)增加膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)。若術(shù)前準(zhǔn)備不充分，ERCP可能會(huì)引起創(chuàng)傷性胰腺炎、消化道穿孔及出血，甚至引起死亡[31]。所以嚴(yán)格把握適應(yīng)證及禁忌證尤為重要。

目前，LCBDE已成為治療膽囊結(jié)石合并繼發(fā)性膽總管結(jié)石安全、有效的一線治療方案。有多位學(xué)者行Meta分析及臨床病例對(duì)照試驗(yàn)表明，膽道一期縫合在手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間以及恢復(fù)正常工作時(shí)間上均比放置T管有優(yōu)勢(shì)[32-33]。但是當(dāng)十二指腸乳頭水腫、炎癥重、需膽道減壓引流、泥沙樣結(jié)石、膽總管不粗等情況下，必須放置T管。而這會(huì)加重膽道感染，膽汁流失導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂，患者生活質(zhì)量差等問(wèn)題。隨著加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的發(fā)展，外科醫(yī)生必須探索更加安全、微創(chuàng)、術(shù)后并發(fā)癥少、恢復(fù)快的手術(shù)方式。因此LTCBDE越來(lái)越受到外科醫(yī)生的重視和學(xué)習(xí)。經(jīng)膽囊管途徑不需切開(kāi)膽總管，可以減少甚至避免損傷膽總管，術(shù)中只需絲線結(jié)扎或用可吸收材料關(guān)閉膽管，從而減少了膽汁漏發(fā)生率。Parra-Membrives等[33]研究顯示在LCBDE中放置T管膽汁漏的發(fā)生率為3.8%，而一期縫合組膽汁漏的發(fā)生率為16.7%。本文研究發(fā)現(xiàn)LTCBDE及LCBDE的膽汁漏發(fā)生率分別為1.9%、6.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且LTCBDE術(shù)后膽管炎、膽道狹窄及結(jié)石殘留等并發(fā)癥發(fā)生率更低，手術(shù)成功率相當(dāng)，說(shuō)明LTCBDE有良好的安全性、有效性和可行性。LTCBDE關(guān)閉膽道的方式和術(shù)后的管理與LC相似，所以患者術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間及住院費(fèi)用也相應(yīng)更少，減輕了患者的生活和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本Meta分析發(fā)現(xiàn)LTCBDE的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后帶管時(shí)間、住院時(shí)間及費(fèi)用均較LCBDE少。但是研究有較高的異質(zhì)性，亞組分析及敏感性分析仍未能找到異質(zhì)性來(lái)源，所以結(jié)論有難以避免的偏移風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于術(shù)前MRCP提示結(jié)石陰性，肝功能指標(biāo)異?；颊?，LTCBDE可便捷地實(shí)施術(shù)中膽道造影（intraoperative cholangiography，IOC）明確診斷，指導(dǎo)下一步手術(shù)方案實(shí)施。

但是，LTCBDE也有明顯的局限性。膽囊管與肝總管之間角度為銳角，先天性解剖結(jié)構(gòu)限制了LTCBDE術(shù)中向上探查肝總管和一、二級(jí)膽管時(shí)手術(shù)難度加大，需充分游離膽囊管與肝總管匯合部，但會(huì)增加肝總管損傷風(fēng)險(xiǎn)，需術(shù)者根據(jù)學(xué)習(xí)曲線[34]及經(jīng)驗(yàn)把握。如果膽囊管及膽總管直徑纖細(xì)，普通膽道鏡無(wú)法進(jìn)入，則需要使用特殊的擴(kuò)張球囊，超細(xì)膽道鏡，輸尿管鏡等特殊器械，否則手術(shù)將失敗。

本研究表明LTCBDE作為一種新的手術(shù)方式，其安全、有效、可行、微創(chuàng)。需要術(shù)者長(zhǎng)時(shí)間的腹腔鏡技術(shù)學(xué)習(xí)和經(jīng)驗(yàn)積累，也需要在嚴(yán)格掌控手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證，以推動(dòng)此項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展。目前，臨床上沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)者需根據(jù)患者的個(gè)體差異，綜合制定最合適的治療方案，以達(dá)到最大的臨床獲益。